Zusammensetzung

Wirkstoffe
Reslizumab (humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Myelomzellen der Maus [NS0] hergestellt wird).
Hilfsstoffe
Saccharose, Natriumacetat-Trihydrat, Essigsäure 99%, Wasser für Injektionszwecke.
1 Durchstechflasche zu 2.5 ml enthält 0.35 mg Natrium.
1 Durchstechflasche zu 10 ml enthält 1.41 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

CINQAERO wird angewendet als Zusatztherapie bei erwachsenen Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma, das durch folgende Kriterien gekennzeichnet ist:
·Mindestens eine Exazerbation in den vorausgegangenen 12 Monaten unter hochdosierten inhalativen Kortikosteroiden plus einem weiteren Antiasthmatikum.
·Eosinophilenzahl im Blut von ≥0.4G/L (entspricht ≥400 Zellen/µL) vor Behandlungsbeginn oder ≥0.4G/L bevor eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden begonnen worden war.

Dosierung/Anwendung

CINQAERO sollte von Ärzten verschrieben werden, die Erfahrung in der Diagnose und Behandlung des oben genannten Anwendungsgebiets haben (s. «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Übliche Dosierung
CINQAERO wird als intravenöse Infusion einmal alle vier Wochen verabreicht.
Patienten mit einem Körpergewicht unter 35 kg oder über 199 kg
Die empfohlene Dosis beträgt 3 mg/kg Körpergewicht. Das aus der/den Durchstechflasche(n) benötigte Volumen (in ml) wird wie folgt berechnet: 0.3 × Körpergewicht des Patienten (in kg).
Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 35 kg und 199 kg
Die empfohlene Dosis wird anhand des in der nachstehenden Tabelle 1 angegebenen Dosierungsschemas ermittelt. Die empfohlene Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht des Patienten und soll nur bei signifikanten Änderungen des Körpergewichts angepasst werden.
Tabelle 1: Dosierungsschemaa nach Durchstechflaschen für Patienten mit einem Körpergewicht zwischen 35 kg und 199 kg

Nach spätestens 8 Gaben CINQAERO sollte der Therapieerfolg beurteilt und über die Fortführung der Behandlung entschieden werden. Zur Beurteilung des Ansprechens auf die Zusatztherapie sind eine sorgfältige Erfassung der Asthmakontrolle, des Bedarfs an systemischen Kortikosteroiden und der Exazerbationshäufigkeit vor und unter der Behandlung notwendig. Im Falle eines Ansprechens ist CINQAERO für die Langzeitbehandlung vorgesehen. Der Nutzen und die Notwendigkeit einer Fortführung der Therapie sollte mindestens jährlich überprüft werden, basierend auf der ärztlichen Beurteilung des Krankheitsschweregrads und der Exazerbationskontrolle.
Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.
Versäumte Dosis
Wird eine Reslizumab-Infusion am vereinbarten Termin versäumt, sollte die Verabreichung schnellstmöglich mit der vorgesehenen Dosis und gemäss dem Dosierungsschema fortgesetzt werden. Es darf nicht eine doppelte Dosis angewendet werden, um eine versäumte Dosis nachzuholen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist eine Dosisanpassung nicht erforderlich (s. «Pharmakokinetik»).
Ältere Patienten
Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Reslizumab bei Patienten über 75 Jahren vor. Da bei Patienten über 65 Jahren und Patienten im Alter von 18 bis <65 Jahren eine ähnliche Reslizumab-Exposition beobachtet wurde, wird eine Dosisanpassung nicht empfohlen (s. «Pharmakokinetik»).
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von CINQAERO bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht gezeigt.
Art der Anwendung
CINQAERO wird als intravenöse Infusion verabreicht. Es darf weder subkutan, oral noch intramuskulär verabreicht werden.
Für Anweisungen zur Zubereitung der Infusionslösung und deren Anwendung, siehe unter «Sonstige Hinweise».
Die Infusion muss sofort beendet werden, wenn es beim Patienten zu einer Überempfindlichkeitsreaktion gegen Reslizumab oder einen der sonstigen Bestandteile kommt (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Reslizumab oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Reslizumab sollte nicht zur Behandlung von akuten Asthma-Exazerbationen angewendet werden.
Während der Behandlung können Asthma-assoziierte Symptome oder Exazerbationen auftreten. Patienten sollten angewiesen werden, medizinischen Rat einzuholen, wenn sich ihr Asthma nach Behandlungsbeginn weiterhin nicht kontrollieren lässt oder sich verschlimmert.
Überempfindlichkeit und verabreichungsbedingte Reaktionen
CINQAERO sollte von einer medizinischen Fachkraft angewendet werden, die in der Lage ist, Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie zu behandeln (s. «Hinweise zur Anwendung»).
Über akute schwere systemische Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen wurde im Zusammenhang mit Reslizumab berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Nebenwirkungen wurden während oder innerhalb von 20 Minuten nach Abschluss der Infusion berichtet. Patienten sollten während und für einen angemessenen Zeitraum nach der Verabreichung von Reslizumab unter Beobachtung gestellt werden. Beim Auftreten einer anaphylaktischen Reaktion ist die Verabreichung von Reslizumab sofort zu beenden und eine entsprechende medizinische Behandlung einzuleiten; Reslizumab darf danach nicht wieder verabreicht werden (s. «Kontraindikationen»). Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, wie sie Symptome von schwerwiegenden allergischen Reaktionen erkennen können.
Parasitäre Infektionen (Wurmerkrankungen)
An der immunologischen Reaktion infolge von Wurminfektionen können Eosinophile beteiligt sein. Bestehende Wurminfektionen sollten bei Patienten behandelt werden, bevor mit einer Reslizumab-Therapie begonnen wird. Falls es während der Behandlung mit Reslizumab bei Patienten zu einer Infektion kommt und diese nicht auf eine antihelminthische Behandlung ansprechen, ist ein vorübergehendes Absetzen der Therapie in Erwägung zu ziehen.
Hilfsstoffe
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Mit Reslizumab wurden keine formellen Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt.
Reslizumab wurde nicht bei Patienten untersucht, die, mit Ausnahme von oralen Kortikosteroiden (OCS), gleichzeitig Immunsuppressiva einnehmen; das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Reslizumab ist daher bei diesen Patienten nicht bekannt.
Zur Impfantwort bei Impfungen während einer Therapie mit Reslizumab liegen keine aussagekräftigen Erfahrungen vor. Das Risiko bei Verabreichung von Lebendimpfstoffen unter Reslizumab ist nicht untersucht.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen (weniger als 300 Schwangerschaftsausgänge) mit der Anwendung von Reslizumab bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf direkte oder indirekte gesundheitsschädliche Wirkungen in Bezug auf eine Reproduktionstoxizität. Aus Vorsichtsgründen soll CINQAERO während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Reslizumab in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakodynamischen/toxikologischen Daten vom Tier zeigten, dass Reslizumab in die Milch übergeht. Unter Abwägung der Vorteile des Stillens für das Kind und des Nutzens der Behandlung für die Mutter muss entweder abgestillt oder die Behandlung mit Cinqaero eingestellt werden.
Fertilität
Bisher liegen keine Daten zur Fertilität beim Menschen vor. Die zur Verfügung stehenden präklinischen Daten weisen nicht auf eine Auswirkung auf die Fertilität hin.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine spezifischen Studien zum Einfluss von CINQAERO auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die am häufigsten berichtete Nebenwirkung war ein Anstieg der Creatin-Phosphokinase im Blut bei etwa 2% der Patienten. Anaphylaktische Reaktionen traten bei weniger als 1% der Patienten auf.
Während kontrollierten klinischen Studien, lag der Anteil der Patienten, welche die Studie aufgrund unerwünschter Wirkungen abgebrochen haben sowohl in der Reslizumab-Gruppe als auch in der Placebo-Gruppe bei 5%.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Insgesamt erhielten 2'195 Probanden mindestens eine Dosis Reslizumab. Davon wurden 1'006 Patienten für mindestens 6 Monate, 759 Patienten für mindestens 1 Jahr und 238 Patienten für mehr als 2 Jahre (bis zu 3 Jahre) behandelt.
In placebokontrollierten Asthma-Studien, in denen 1'028 Patienten bis zu 52 Wochen lang mit einer intravenös verabreichten Reslizumab-Dosis von 3 mg/kg behandelt wurden, wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10),
«häufig» (≥1/100, <1/10),
«gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100),
«selten» (≥1/10'000, <1/1'000),
«sehr selten» (<1/10'000),
«nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Anaphylaktische Reaktion.
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Gelegentlich: Myalgie.
Untersuchungen
Häufig: Anstieg der Creatin-Phosphokinase im Blut.
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen
Anaphylaktische Reaktion
In den placebokontrollierten sowie den Open-Label Asthma-Studien wurde als schwerwiegende Nebenwirkung eine anaphylaktische Reaktion berichtet, die bei 3 Patienten (0.19%) auf Reslizumab zurückgeführt wurde. Diese Reaktionen traten während oder innerhalb von 20 Minuten nach Abschluss der Reslizumab-Infusion frühestens nach der zweiten Dosis auf und klangen nach einer Standardbehandlung ohne Nachwirkung vollständig ab. Manifestationen betrafen unter anderem die Haut oder Schleimhäute, und es kam zu Dyspnoe, Giemen, gastrointestinalen Symptomen und Schüttelfrost. Diese Fälle führten zum Abbruch der Behandlung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Myalgie
In den placebokontrollierten Asthma-Studien wurde in der 3 mg/kg-Reslizumab-Gruppe von 0,97% der Patienten (10 von 1'028) Myalgie berichtet, verglichen mit 0,55% der Patienten (4 von 730) in der Placebo-Gruppe.
Anstieg der Creatin-Phosphokinase im Blut
Der Anstieg von Creatin-Phosphokinase im Blut war in den meisten Fällen vorübergehend und asymptomatisch und hat nicht zu einem Abbruch der Behandlung geführt.
Malignitäten
Die Auswirkung der Verringerung von Eosinophilen durch einen anti-IL 5 Wirkstoff, wie Reslizumab, auf die Entwicklung von bösartigen Tumoren ist nicht bekannt. In placebokontrollierten klinischen Studien wurde bei 6 von 1'028 Patienten (0.6%), die mit 3 mg/kg Reslizumab behandelt wurden, von mindestens einem bösartigem Tumor berichtet, verglichen mit 2 von 730 Patienten (0.3%) in der Placebo-Gruppe. Die in der Reslizumab-Gruppe beobachteten Malignitäten waren divers und ohne Häufung bei bestimmten Gewebetypen. Die Mehrheit der Malignitäten wurde innerhalb einer Reslizumab-Exposition von weniger als 6 Monaten diagnostiziert.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste Einzeldosis, die intravenös verabreicht wurde, lag bei 12.1 mg/kg und war ohne klinische Konsequenzen für den Patienten. Für den Fall einer Überdosierung wird empfohlen, dass der Patient auf alle Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht wird und eine entsprechende symptomatische Behandlung erhält.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
R03DX08
Wirkmechanismus
Reslizumab ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper (IgG4, kappa), der gegen das humane Interleukin-5 (IL-5) gerichtet ist. Reslizumab bindet spezifisch an IL-5 und stört die Bindung von IL-5 an dessen Zelloberflächenrezeptor. IL-5 ist ein wichtiges Zytokin für die Differenzierung, Reifung, Rekrutierung und Aktivierung von humanen Eosinophilen. Reslizumab bindet mit pikomolarer Affinität an humanes IL-5 und hemmt dadurch dessen biologische Funktion; somit werden die Überlebensrate und Aktivität der Eosinophilen verringert.
Pharmakodynamik
Auswirkung auf Eosinophile im Sputum
In einer 15-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-2-Studie mit 3 mg/kg Reslizumab wurde die Wirkung von Reslizumab bei Patienten mit Asthma und erhöhten Eosinophilenzahlen im Sputum (mindestens 3%) untersucht. Am Ende der Therapie wurden in einer Untergruppe von 38 erwachsenen Patienten die Eosinophilenzahlen im Sputum gemessen. In dieser Studie wurde der Anteil der Eosinophilen im Sputum in der Reslizumab-Gruppe am Ende der Therapie im Vergleich zum mittleren Ausgangswert von 17.4% (Standardabweichung: 15.9%) um 82% verringert.
Auswirkung auf Eosinophile im Blut
In den klinischen Studien I und II mit 3 mg/kg Reslizumab waren ab der ersten Dosis und während der 52 Behandlungswochen Verringerungen der Eosinophilenzahlen im Blut zu sehen, ohne Anzeichen von Tachyphylaxie. In den gepoolten Daten lagen die mittleren Eosinophilenzahlen zu Studienbeginn in den Placebogruppen bei 655 µl-1 (n = 476) und in den mit Reslizumab behandelten Gruppen bei 654 µl-1 (n = 477) und nach 52 Wochen bei 514 µl-1 (n = 405) bzw. 61 µl-1 (n = 407). Bei den Reslizumab-Patienten, die an der 90-tägigen Nachuntersuchung teilnahmen, näherten sich die Eosinophilenwerte wieder dem Ausgangswert an (394 µl-1, n = 36). Die Abnahme der Eosinophilen im Blut war abhängig von den Reslizumabspiegeln.
Klinische Wirksamkeit
Übersicht zur klinischen Wirksamkeit
Die Wirksamkeit von Reslizumab bei eosinophilem Asthma (Eosinophile im Blut ≥400 µl-1) wurde in drei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (Studien I bis III) über 16 bis 52 Wochen untersucht, an denen 1'268 Patienten teilnahmen, deren mittelschweres bis schweres Asthma mit mittleren bis hohen Dosen ICS (mindestens 440 µg Fluticasonpropioat oder gleichwertige Behandlung) mit oder ohne anderen Antiasthmatika nur unzureichend zu kontrollieren war; eine vorherige Immuntherapie mit Allergenen war erlaubt.
Studien I und II waren 52-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte Studien mit Patienten, die in den vorausgegangenen zwölf Monaten mindestens eine Asthma-Exazerbation hatten, die einer systemischen Kortikosteroid-Anwendung bedurfte. Orale Kortikosteroide [OCS]-Erhaltungstherapien (Prednison-Äquivalenzdosis von bis zu 10 mg pro Tag) waren erlaubt. Die Patienten erhielten 13 Dosen mit Placebo oder mit 3 mg/kg Reslizumab, die einmal alle 4 Wochen verabreicht wurden.
Studie III war eine 16-wöchige, randomisierte, placebokontrollierte Studie. Eine vorherige Asthma-Exazerbation war für diese Studie nicht erforderlich. OCS-Erhaltungstherapien waren nicht erlaubt. Die Patienten erhielten 4 Dosen mit Placebo oder mit 0,3 mg/kg bzw. 3 mg/kg Reslizumab, die einmal alle 4 Wochen verabreicht wurden.
Tabelle 2 zeigt die Demografie und Merkmale zu Studienbeginn in den Studien I, II und III.
Tabelle 2: Demografie und Merkmale zu Studienbeginn in den Asthma-Studien I-III

Studien I und II
In den Studien I und II bestand der primäre Wirksamkeitsparameter in der Häufigkeit der Asthma-Exazerbationen bei jedem Patienten während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums. In beiden Studien war eine Asthma-Exazerbation definiert als eine Verschlechterung des Asthmas, die der folgenden medizinischen Intervention bedurfte:
1.Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder erhöhter Bedarf an ICS-Behandlungen über 3 oder mehr Tage und/oder
2.Asthma-bedingte Notfallbehandlung, die mindestens zu einer der folgenden Situationen führte: ungeplanter Besuch beim jeweiligen Facharzt zur Behandlung mit Inhalativa oder einer anderen dringenden Behandlung, um eine Verschlechterung von Asthma-Symptomen zu verhindern; ein Besuch in der Notaufnahme zur Behandlung des Asthmas; oder Asthma-bedingte Krankenhauseinweisung.
Gesamtpopulation
In den Studien I und II kam es bei Patienten, die 3 mg/kg Reslizumab erhielten, zu signifikanten Verringerungen bei den Asthma-Exazerbationen (50% bzw. 59%) im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3). Die Gesamtreduktion betrug 54%.
Tabelle 3: Häufigkeit der Asthma-Exazerbationen während des 52wöchigen Behandlungszeitraums – Studien I und II, gepoolte Daten (Studien I und II) für die Gesamtpopulation und GINA 4 und 5 Untergruppe

In der Patienten-Untergruppe, die OCS-Therapien zur Behandlung ihrer Asthma-Exazerbation benötigte, konnte Reslizumab die Häufigkeit von Asthma-Exazerbationen um 56% (p <0,0001) in Studie I und um 60% (p <0.0001) in Studie II nachweislich verringern. Unter 3 mg/kg Reslizumab wurde eine Verringerung der Asthma-Exazerbationen beobachtet, die zu einer Krankenhauseinweisung oder dem Aufsuchen einer Notaufnahme führten (34% [p = 0.2572] in Studie I und 31% [p = 0.4020] in Studie II).
Der Anteil der Patienten, bei denen es während des 52-wöchigen Behandlungszeitraums in den Studien I und II zu keiner Asthma-Exazerbation kam, war in der 3 mg/kg-Reslizumab-Gruppe höher (62% bzw. 75%) als in der Placebogruppe (46% bzw. 55%).
Patienten mit schwerem eosinophilem Asthma
In den Studien I und II wird von einem schweren eosinophilen Asthma ausgegangen, wenn ein Patient in die GINA-Stufen 4 und 5 eingeordnet werden kann (mittlere bis hochdosierte ICS, z.B. ≥440 µg Fluticasonpropionat, plus ein weiteres Antiasthmatikum, mit oder ohne OCS-Erhaltungstherapie) und zu Behandlungsbeginn eine Eosinophilenzahl von ≥400 µl-1 im Blut aufweist. Eine Kohorte von 763 Patienten erfüllte in den Studien I und II dieses Kriterium. Die primären und wichtigsten sekundären Wirksamkeitsendpunkte werden in Tabelle 3 und 4 aufgeführt. In den gepoolten Studien I und II kam es bei Patienten, die 3 mg/kg Reslizumab erhielten, im Vergleich zu Placebo zu signifikanten Verringerungen der Asthma-Exazerbationen (56% in der Untergruppe GINA 4 und 5).
Die Auswirkung von einmal alle 4 Wochen verabreichtem 3 mg/kg Reslizumab hinsichtlich der sekundären Endpunkte, wie etwa FEV1, Asthma Quality of Life Questionnaire (AQLQ), Asthma Control Questionnaire (ACQ) und Asthma Symptom Utility Index (ASUI), spricht ebenfalls für die Wirksamkeit von 3 mg/kg Reslizumab im Vergleich zu Placebo. Bedeutende klinische Verbesserungen in FEV1 und ACQ wurden bereits 4 Wochen nach der ersten Verabreichung von Reslizumab beobachtet (AQLQ nach 16 Wochen) und hielten bis Woche 52 an. Die Ergebnisse von FEV1, ACQ und AQLQ der Gesamtpopulation und der GINA 4 und 5 Untergruppe sind in Tabelle 4 zusammengefasst.
Tabelle 4: Behandlungsunterschiede basierend auf der mittleren Veränderung gegenüber Studienbeginn für ausgewählte sekundäre Wirksamkeitsvariablen – gepoolte Daten (Studien I und II) für die Gesamtpopulation und GINA 4 und 5 Untergruppen

Patienten mit schwerem refraktärem eosinophilem Asthma
Im Vergleich zu Placobo wurde mit Reslizumab eine bedeutende Reduktion der Asthma-Exazerbationen in der refraktären Population (59%) und in der nicht-refraktären Population (49%) erreicht. Die Ergebnisse wurden durch die sekundären Wirksamkeitsendpunkte bestätigt und entsprechen der Gesamtpopulation.
Studie III
Der primäre Endpunkt war die Veränderung der FEV1 nach 16 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert. In Studie III kam es bei Patienten, die 3 mg/kg Reslizumab erhielten, im Vergleich zum Ausgangswert zu signifikant höheren Zunahmen bei der FEV1 als unter Placebo (Behandlungsunterschied: 160 ml, p = 0.0018). Verbesserungen der FEV1 waren 4 Wochen nach der ersten Reslizumab-Dosis zu verzeichnen.
Immunogenität
In 16 bis 52 Wochen andauernden placebokontrollierten Phase-3-Studien wurden bei 53 von 983 Patienten mit Asthma (5%), die 3 mg/kg Reslizumab erhielten, niedrige Titer von häufig nur vorübergehend auftretenden Antikörpern gegen Reslizumab gefunden. In einer unverblindeten Phase-3-Fortsetzungsstudie wurden bei 49 von 1'014 Patienten mit Asthma (5%), die bis zu 36 Monate lang 3 mg/kg Reslizumab erhielten, niedrige Titer von häufig nur vorübergehend auftretenden Antikörpern gegen Reslizumab gefunden. Klinische Daten von Patienten mit anti-Reslizumab Antikörpern zeigten bis anhin keine Hinweise auf Auswirkungen auf die systemische Reslizumab-Exposition, Eosinophilenzahl, Wirksamkeit oder Sicherheit.

Pharmakokinetik

Maximale Serumkonzentrationen von etwa 80 µg/ml sind üblicherweise zum Infusionsende hin zu beobachten. Ausgehend vom Maximalwert kommt es im Allgemeinen zu einer biphasischen Abnahme der Reslizumab-Konzentrationen im Serum. Nach Mehrfachgabe kommt es zu einem Anstieg der Reslizumab-Konzentrationen im Serum auf das etwa 1.5- bis 1.9-Fache. Im Dosisbereich von 0.3 mg/kg bis 3.0 mg/kg war keine offensichtliche Abweichung von der dosisproportionalen Pharmakokinetik von Reslizumab zu beobachten. Die interindividuelle Variabilität der maximalen und Gesamtexposition liegt bei etwa 20-30%.
Auf Grundlage einer populationspharmakokinetischen(PopPK)-Analyse scheinen gegen Reslizumab gerichtete zirkulierende Antikörper keine Auswirkung auf die systemische Reslizumab-Exposition zu haben.
Distribution
Reslizumab weist ein Verteilungsvolumen von etwa 5 l auf, was auf eine minimale Verteilung in das extravasale Gewebe schliessen lässt.
Metabolismus
Wie bei anderen monoklonalen Antikörpern geht man auch bei Reslizumab davon aus, dass es durch enzymatische Proteolyse in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird. Da Reslizumab an ein gelöstes Ziel bindet, ist eine vom Zielprotein unabhängige lineare Clearance zu erwarten.
Elimination
Die Clearance von Reslizumab beträgt etwa 7 ml/Stunde. Die Halbwertszeit von Reslizumab liegt bei etwa 24 Tagen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen
Reslizumab wurde nicht bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Eine direkte Auswirkung der Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Reslizumab ist nicht zu erwarten, da Antikörper hauptsächlich auf katabolischem Wege abgebaut werden. In einer PopPK-Analyse wurden Patienten entsprechend ihrer zu Studienbeginn ermittelten Leberfunktion klassifiziert. Bei den meisten Patienten waren die Werte der Leberfunktionstests normal (n = 766, etwa 95%) oder leicht erhöht (entweder Gesamtbilirubin oberhalb der oberen Normgrenze [ONG] aber weniger oder gleich dem 1,5-Fachen der ONG oder Aspartat-Aminotransferase oberhalb der ONG und Gesamtbilirubin weniger oder gleich der ONG; n = 35, etwa 4%). Zwischen diesen Gruppen war kein signifikanter Unterschied in der Pharmakokinetik von Reslizumab zu beobachten.
Nierenfunktionsstörungen
Da Reslizumab ein Antikörper mit einem Molekulargewicht von 147 kDa ist, wird eine Ausscheidung über den Urin nicht erwartet. In der populationspharmakokinetischen Analyse war die Nierenfunktion bei den meisten Patienten normal (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] grösser als oder gleich 90 ml/min/1,73 m2; n = 294, etwa 37%), leicht eingeschränkt (eGFR 60-89 ml/min/1.73 m2; n = 446, etwa 56%) oder mittelschwer eingeschränkt (eGFR 30-59 ml/min/1.73 m2; n = 63, etwa 8%). Zwischen diesen Nierenfunktionsgruppen war kein nennenswerter Unterschied in der Pharmakokinetik von Reslizumab zu beobachten. Reslizumab wurde nicht bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz untersucht.
Ältere Patienten
Die Pharmakokinetik von Reslizumab bei Erwachsenen (18-65 Jahre; n = 759) war vergleichbar mit der bei älteren Patienten (älter als 65 Jahre; n = 30).
Geschlecht
Bei der Pharmakokinetik von Reslizumab gibt es keine signifikanten Unterschiede zwischen Männern und Frauen.
Ethnische Herkunft
PopPK-Analysen deuteten darauf hin, dass sich die Pharmakokinetik von Reslizumab zwischen ethnischen Gruppen (Weisse, Schwarze und Asiaten) nicht signifikant unterscheidet.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Reproduktions- und Entwicklungstoxizität, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potential lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Sicherheitspharmakologische Daten zur intravenöse Verabreichung von 100 mg/kg Reslizumab an Ratten und 25 mg/kg Reslizumab an Affen zeigen keine Effekte auf die wichtigsten Parameter der Organfunktionen (Herz-Kreislauf, Nieren, Magen und Darm, ZNS).
Kanzerogenität
Eine zweiwöchentliche intravenöse Verabreichung von bis zu 516 mg/kg Reslizumab (maximal mögliche Dosis) an rasH2-transgene Mäuse über 26 Wochen wurde gut vertragen. Es wurden keine Anzeichen von Onkogenität, Mortalität, hämatopoetischen Neoplasien oder makroskopischen oder mikroskopischen Befunden festgestellt.
Mutagenität
Reslizumab zeigte im Ames-Test mit S.typhimurium und E.coli mit und ohne metabolischer Aktivierung keine Mutagenität und führte im in vitro Chromosomenaberrationstest an humanen peripheren Lymphozyten mit und ohne metabolischer Aktivierung zu keinen Aberrationen.
Reproduktionstoxikologie
Fertilität
In einer Studie an Mäusen, denen bis zu 50 mg/kg (150 mg/m2) Reslizumab verabreicht wurde, was bis zu dem 6-fachen der humanen AUC nach intravenöser Verabreichung der empfohlenen Dosierung von 3 mg/kg (111 mg/m2) entspricht, wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität festgestellt.
Trächtigkeit
Tierexperimentelle Reproduktionsstudien an trächtigen Mäusen und Kaninchen mit intravenös verabreichtem Reslizumab während der Organogenese zeigten keine Hinweise von embryo-fetalen Fehlentwicklungen. Die Exposition der Mäuse entsprach in etwa dem 6-fachen, diejenige der Kaninchen in etwas dem 17-fachen der humanen Exposition bei Verabreichung der empfohlenen Dosierung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf, ausser unter diesem Abschnitt aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Haltbarkeit nach Anbruch und Verdünnung
Die chemische und physikalische in-use Stabilität in 0.9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung wurde für bis zu 16 Stunden bei 2-8°C und 25°C und vor Licht geschützt nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 16 Stunden bei 2°C-25°C betragen.
Besondere Lagerungshinweise
Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.
Hinweise für die Handhabung
CINQAERO ist als Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung in einer Durchstechflasche zum einmaligen Gebrauch erhältlich. Die Infusionslösung darf nach der Verdünnung nur intravenös angewendet werden und ist wie folgt auf aseptische Weise zuzubereiten:
Zubereitung der Infusionslösung
1.CINQAERO aus dem Kühlschrank nehmen. Die Durchstechflasche darf nicht geschüttelt werden.
2.Das Arzneimittel sollte vor der Verabreichung visuell kontrolliert werden. Es ist ein klares bis leicht trübes opaleszierendes, farbloses bis leicht gelbliches Konzentrat. Im Konzentrat können proteinartige Partikel enthalten sein, die durchsichtigen bis weissen unförmigen Partikeln ähneln, von denen einige fibröse Merkmale aufweisen können. Dies ist bei proteinhaltigen Lösungen nicht ungewöhnlich. Das Konzentrat darf nicht verwendet werden, wenn Verfärbungen (ausser einer leichten Gelbfärbung) oder fremde Partikel vorhanden sind.
3.Die benötigte Menge des Konzentrats sollte mittels einer geeigneten Injektionsspritze aus einer oder mehreren Durchstechflaschen entnommen werden (s. «Dosierung/Anwendung»).
4.Den Spritzeninhalt langsam in einen Infusionsbeutel geben, in dem 50 ml einer 0,9%igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung enthalten sind. Den Beutel vorsichtig umdrehen, um die Lösung zu mischen. Das Arzneimittel darf, ausser mit einer 0,9%igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.
5.Das Konzentrat enthält keinerlei Konservierungsmittel. Nicht verwendetes Konzentrat in der/den Durchstechflasche(n) muss verworfen werden.
6.Es wird empfohlen, die Infusionslösung unmittelbar nach der Zubereitung anzuwenden. CINQAERO-Lösungen, die in einer 0,9%igen (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung verdünnt wurden, können bis zu 16 Stunden im Kühlschrank bei 2-8°C (oder unter 25°C, wenn die Verdünnung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde) vor Licht geschützt aufbewahrt werden.
7.CINQAERO ist kompatibel mit Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyolefin (PO).
Hinweise zur Anwendung
1.CINQAERO sollte von einer medizinischen Fachkraft angewendet werden, die in der Lage ist, Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich Anaphylaxie zu behandeln (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Patient ist während der Infusion und für einen angemessenen Zeitraum danach zu beobachten. Patienten sollten darüber aufgeklärt werden, wie sie Symptome von schwerwiegenden allergischen Reaktionen erkennen können.
2.Falls die Infusionslösung im Kühlschrank aufbewahrt wurde, sollte sie zuerst Raumtemperatur erreichen (15-25 °C).
3.Die Infusionslösung sollte über einen Zeitraum von 20-50 Minuten intravenös verabreicht werden. Die Infusionsdauer kann je nach zu infundierendem Gesamtvolumen variieren.
4.Die Infusionslösung darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Infusionsschlauch infundiert werden. Es wurden keine physikalischen oder biochemischen Kompatibilitätsstudien durchgeführt, um die gleichzeitige Anwendung von Reslizumab mit anderen Arzneimitteln zu untersuchen.
5.Für die Infusion ist ein Infusionsbesteck mit integriertem sterilem, nicht pyrogenem Filter (0.2 µm Porengrösse) mit geringer Proteinbindung zu verwenden. CINQAERO ist kompatibel mit integrierten Infusionsfiltern mit geringer Proteinbindung, die aus Polyethersulfon (PES), Polyvinylidenfluorid (PVDF), Nylon oder Celluloseacetat (CA) bestehen.
6.Nach Abschluss der Infusion ist das Infusionsbesteck mit steriler 0.9%iger (9 mg/ml) Natriumchlorid-Infusionslösung zu spülen, um sicherzustellen, dass die gesamte CINQAERO-Infusionslösung verabreicht wurde.
7.Für eine bessere Rückverfolgbarkeit sollte der Name und die Chargennummer des verabreichten Präparates in der Patientenakte vermerkt werden.

Zulassungsnummer

66340 (Swissmedic).

Packungen

Durchstechflasche zu 2.5 ml, 10 mg/ml: OP 1 (B)
Durchstechflasche zu 10 ml, 10 mg/ml: OP 1 (B)

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

März 2023.
Interne Versionsnummer: 3.2