Präklinische Daten

Toxikologische Untersuchungen
In Bolus-Studien wurde Zoledronsäure in Dosen bis zu 0,02 mg/kg/Tag während 4 Wochen Ratten subkutan und Hunden intravenös verabreicht und gut vertragen. Die Gabe von 0,001 mg/kg/Tag subkutan an Ratten und von 0,005 mg/kg einmal alle zwei bis drei Tage intravenös an Hunden während bis zu 52 Wochen wurde ebenfalls gut vertragen.
In Studien mit parenteraler Verabreichung von Zoledronsäure wurden die Nieren als ein Zielorgan für Toxizität ermittelt. Die intravenöse Infusion bis zu 0,6 mg/kg bei Ratten und bis zu 0,25 mg/kg bei Hunden wurde gut vertragen, wobei die Verabreichungsintervalle unterschiedlich waren. Der häufigste Befund in Studien mit wiederholter Gabe bei nahezu allen Dosierungen war eine vermehrte primäre Spongiosa in der Metaphyse der Röhrenknochen bei wachsenden Tieren, was die pharmakologische antiresorptive Aktivität der Substanz widerspiegelt.
Mutagenität
In den durchgeführten Mutagenitätstests erwies sich Zoledronsäure in vitround in vivo nicht mutagen.
Kanzerogenität
In den Studien zur Kanzerogenität bei Nagern gab es nach oraler Verabreichung von Zoledronsäure keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial.
Reproduktionstoxikologie
In einer Studie zur Fertilität und Embryonalentwicklung bei Ratten war bei einer subkutan verabreichten Dosis Zoledronsäure von 0,1 mg/kg/Tag die Fertilität vermindert. Bei 0,03 mg/kg/Tag wurden Prä- und Postimplantationsverluste beobachtet.
Untersuchungen zur Teratogenität erfolgten an zwei Spezies, jeweils mit subkutaner Applikation von Zoledronsäure. An Ratten manifestierte sich eine Teratogenität bei Dosierungen ab 0,2 mg/kg/Tag als äussere und innere (viszerale) Missbildungen und solche des Skeletts. Ein gestörter Geburtsverlauf (Dystokie) wurde bei der niedrigsten an Ratten getesteten Dosis (0,01 mg/kg/Tag) beobachtet.
An Kaninchen kam es nicht zu teratogenen Wirkungen an Embryonen oder Föten, aber zu ausgeprägter mütterlicher Toxizität bei 0,1 mg/kg/Tag mit Aborten und Todesfällen, wodurch die Anzahl der auswertbaren Föten gering war. Unerwünschte Effekte auf das Muttertier wurden möglicherweise durch die Arzneimittelinduzierte Hypokalzämie verursacht.