Interaktionen

Einfluss anderer Substanzen auf die Pharmakokinetik von Cariprazin
Der Metabolismus von Reagila (Cariprazin) und seinen aktiven Hauptmetaboliten Desmethylcariprazin (DCAR) und Didesmethylcariprazin (DDCAR) findet hauptsächlich durch CYP3A4 und in geringerem Masse durch CYP2D6 vermittelt statt.
Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten sind keine Substrate des P-Glykoproteins (P-gp), der organischen Anionentransporter OATP1B1 oder OATP1B3 oder von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein). Dies lässt darauf schliessen, dass eine Wechselwirkung von Cariprazin mit Inhibitoren von P-gp, OATP1B1, OATP1B3 und BRCP unwahrscheinlich ist.
CYP3A4-Inhibitoren
Ketoconazol, ein starker CYP3A4-Inhibitor, rief bei der kurzzeitigen gleichzeitigen Anwendung (über 4 Tage) einen Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin (Summe aus Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten) auf das Zweifache hervor, und zwar bei Berücksichtigung der ungebundenen oder der ungebundenen plus der gebundenen Anteile.
Aufgrund der langen Halbwertzeit der aktiven Anteile von Cariprazin ist bei einer längeren gleichzeitigen Anwendung ein weiterer Anstieg der Plasmaexposition von Gesamt-Cariprazin zu erwarten. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol, ) kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
Erythromycin (500 mg zweimal täglich), ein moderater CYP3A4-Inhibitor, verursachte im Durchschnitt einen 1,4-fachen (Bereich 1,03 - 2,32-fachen) Anstieg der Plasmaexposition des Gesamtcariprazins nach 3 Wochen der gleichzeitigen Anwendung. Daher wird empfohlen, während der gleichzeitigen Anwendung von Cariprazin mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor (z. B. Erythromycin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil) das individuelle Ansprechen und die Verträglichkeit zu überwachen und, falls erforderlich, die Cariprazindosis (vorübergehend) zu reduzieren, um die möglicherweise erhöhte Exposition zu berücksichtigen. Aufgrund der langen Halbwertszeit von Cariprazin und seinen aktiven Metaboliten wird sich der Beginn oder das Absetzen einer Behandlung mit einem moderaten CYP3A4-Inhibitor oder eine Änderung der Dosis erst nach mehreren Wochen vollständig in den Plasmaspiegeln des Arzneimittels niederschlagen. Die Patienten sollten nach Beginn oder Absetzen eines interagierenden Arzneimittels oder nach jeder Änderung der Cariprazindosis mehrere Wochen lang auf Nebenwirkungen und das Ansprechen auf die Behandlung überwacht werden. Der Konsum von Grapefruitsaft sollte vermieden werden.
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken und moderaten CYP3A4-Induktoren kann zu einer erheblichen Verringerung der Gesamt-Cariprazinexposition führen. Daher ist die gleichzeitige Anwendung von Cariprazin mit starken oder moderaten CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifampicin, Johanniskraut (Hypericum perforatum), Bosentan, Efavirenz, Etravirin, Modafinil, Nafcillin) kontraindiziert (siehe „Kontraindikationen“).
CYP2D6-Inhibitoren
CYP2D6-vermittelte Stoffwechselwege spielen bei der Metabolisierung von Cariprazin nur eine geringe Rolle, der Hauptweg verläuft über CYP3A4. Daher haben CYP2D6-Inhibitoren vermutlich keine klinisch relevante Wirkung auf den Metabolismus von Cariprazin.
Einfluss von Cariprazin auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
In vitro kam es durch Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten zu keiner Induktion der Enzyme CYP1A2 und CYP2B6 und zu keiner Inhibition von CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 und CYP3A4. Eine Induktion von CYP3A4 durch Cariprazin kann hingegen nicht ausgeschlossen werden.
In vitro kam es durch Cariprazin und seine aktiven Hauptmetaboliten zu keiner Inhibition der Transportproteine OATP1B1, OATP1B3, BCRP, des organischen Kationentransporters 2 (OCT2) und der organischen Anionentransporter 1 und 3 (OAT1 und OAT3). Durch DCAR und DDCAR kam es zu keiner Inhibition des Transportproteins P-gp, während Cariprazin ein intestinaler P-gp-Inhibitor ist.
P-Glykoprotein(P-gp)-Substrate
Bei Cariprazin handelt es sich in seiner theoretischen maximalen intestinalen Konzentration in vitro um einen P-gp-Inhibitor. Die klinischen Konsequenzen dieser Wirkung sind noch nicht vollumfänglich klar, die Anwendung von P-gp-Substraten mit einer geringen therapeutischen Breite, wie Dabigatran und Digoxin, könnte jedoch eine zusätzliche Überwachung und Dosisanpassung erforderlich machen.
Hormonelle Kontrazeptiva
In einer Studie zu Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln hatte eine 28-tägige Behandlung mit Cariprazin in einer Dosierung von 6 mg täglich keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik oraler Kontrazeptiva (Ethinylestradiol und Levonorgestrel) gezeigt.
Pharmakodynamische Interaktionen
Aufgrund der primären Wirkung von Cariprazin auf das zentrale Nervensystem sollte Reagila in Kombination mit anderen zentral wirkenden Arzneimitteln und Alkohol mit Vorsicht angewendet werden.