Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EF02
Wirkungsmechanismus
Ribociclib ist ein selektiver Inhibitor der Cyclin-abhängigen Kinase (CDK) 4 und 6. Diese Kinasen werden nach dem Binden an D-Cycline aktiviert und spielen eine wichtige Rolle für die Signalwege, die zu einer Zellzyklusprogression und zu einer zellulären Proliferation führen. Der Cyclin D-CDK4/6-Komplex reguliert die Zellzyklusprogression über die Phosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (pRb).
In vitro verringerte Ribociclib die pRb-Phosphorylierung, was zu einem Stillstand in der G1-Phase des Zellzyklus und einer geringeren Proliferation in Brustkrebsmodellen führte. Eine in vivo-Behandlung mit dem Einzelwirkstoff Ribociclib in einem Ratten Xenograft-Modell mit humanen Tumorzellen führte zu verringerten Tumorvolumen, die mit der Hemmung der pRb-Phosphorylierung korrelierte.
In in vivo-Studien, in denen von Patienten abgeleitete Östrogen-positive Brustkrebs-Xenograft-Modelle verwendet wurden, erbrachte eine Kombination aus Ribociclib- und Antiöstrogentherapien (z.B. Letrozol) eine erhöhte Hemmung des Tumorwachstums im Vergleich zu jedem der Medikamente alleine. Darüber hinaus führtedie Kombination von Ribociclib und Fulvestrant zu einer Hemmung des Tumorwachstums in Östrogenrezeptor-positiven Brustkrebs-Xenograft-Modellen.
Pharmakodynamik
Ribociclib hemmt die Enzymkomplexe CDK4/Cyclin-D1 und CDK6/Cyclin-D3 mit einer Konzentration, die bei biochemischen Assays zu 50 % Hemmwerten (IC50) von 0,01 (4,3 ng/ml) bzw. 0,039 Mikromolar (16,9 ng/ml) führen.
Bei zellbasierten Assays hemmt Ribociclib die CDK4/6-abhängige pRb-Phosphorylierung mit einem durchschnittlichen IC50 von 0,06 Mikromolar (26 ng/ml). Ribociclib stoppt die G1 zu S-Phase der Zellzyklusprogression, gemessen durch Durchflusszytometrie, mit einem durchschnittlichen IC50 von 0,11 Mikromolar (47,8 ng/ml). Ribociclib hemmt ausserdem die zelluläre Proliferation, gemessen durch die Bromodeoxyuridin (BrdU)-Aufnahme, mit einem IC50 von 0,8 Mikromolar (34,8 ng/ml). Die ähnlichen IC50-Werte, die durch die Zielmodulation-, Zellzyklus- und Proliferations-Assays ermittelt wurden, bestätigen, dass die Blockade der pRb-Phosphorylierung durch Ribociclib unmittelbar zu einem Stillstand der G1 zu S-Phase und einer anschliessenden Hemmung der zellulären Proliferation führt. Bei einem Test an Brustkrebszelllinien mit bekanntem ER-Status erwies sich Ribociclib als wirksamer bei ER+ Brustkrebszelllinien als bei ER- Linien. In den bisher untersuchten präklinischen Modellen war ein intaktes pRb für die Aktivität von Ribociclib erforderlich.
Kardiale Elektrophysiologie
Serielle, dreifache EKGs wurden nach einer Einzeldosis und bei Steady State gesammelt, um die Wirkung von Ribociclib auf das QTc-Intervall bei Patienten mit fortgeschrittener Krebserkrankung zu evaluieren. Eine pharmakokinetisch-pharmakodynamische Analyse schloss insgesamt 997 Patienten ein, die mit Ribociclib in Dosen von 50 bis 1'200 mg behandelt worden waren. Die Analyse ergab, dass Ribociclib eine konzentrationsabhängige Erhöhung des QTc-Intervalls verursacht.
Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium betrug die geschätzte mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert für Kisqali 400 mg in Kombination mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer (NSAI) 10,00 ms (90%-KI: 8,0, 11,9), bei der geometrischen mittleren Cmax im Steady-State (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Bei Patientinnen und Patienten im fortgeschrittenen oder metastasierenden Brustkrebs betrug die geschätzte mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls gegenüber dem Ausgangswert 22,00 ms (90 % KI: 20,56; 23,44) und 23,7 ms (90 % KI: 22,31; 25,08) bei mittlerem geometrischem beobachteten Cmax bei Steady State (2237 ng/mL) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit NSAI bzw. Fulvestrant verglichen mit 34,7 ms (90% KI: 31,64; 37,78) nach der Verabreichung der empfohlenen 600 mg-Dosis in Kombination mit Tamoxifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Klinische Wirksamkeit
Studie CLEE011O12301C (NATALEE)
Kisqali wurde in einer randomisierten, offenen, multizentrischen klinischen Phase-III-Studie zur Behandlung von prä- und postmenopausalen Frauen und Männern mit HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium mit anatomischem Stadium II oder III (AJCC, American Joint Committee on Cancer, 8th edition) unabhängig vom Lymphknotenstatus in Kombination mit einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer (NSAI, Letrozol oder Anastrozol) im Vergleich zu NSAI allein beurteilt. Die Patientinnen und Patienten im Stadium IIA ohne Lymphknotenbeteiligung hatten einen Tumor vom Grad 2 mit genomischem Hochrisikoprofil oder Ki67 ≥20 % oder vom Grad 3. Prämenopausale Frauen und Männer erhielten ebenfalls Goserelin. Unter Anwendung der TN-Kriterien schloss NATALEE Patientinnen und Patienten mit jeglicher Lymphknotenbeteiligung oder, falls keine Lymphknotenbeteiligung vorlag, mit einer Tumorgrösse von > 5 cm oder einer Tumorgrösse von 2−5 cm mit entweder Grad 2 (und hohem genomischen Risiko oder Ki67 ≥20 %) oder Grad 3 ein.
Insgesamt 5101 Patientinnen und Patienten, darunter 20 Männer, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Kisqali 400 mg und NSAI (n = 2549) oder NSAI allein (n = 2552). Die Randomisierung zur Behandlung wurde nach anatomischem Stadium (Stadium II vs. Stadium III), vorheriger Behandlung (adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie Ja vs. Nein), Menopausenstatus (prämenopausale Frauen und Männer vs. postmenopausale Frauen und Region (Nordamerika/Westeuropa/Ozeanien vs. Rest der Welt) stratifiziert. Die demographischen Merkmale sowie die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen und vergleichbar. Kisqali wurde oral in einer Dosis von 400 mg einmal täglich über 21 aufeinanderfolgende Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause, in Kombination mit Letrozol 2,5 mg oder Anastrozol 1 mg oral einmal täglich über 28 Tage gegeben. Goserelin wurde in einer Dosis von 3,6 mg als injizierbares subkutanes Implantat am Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus gegeben. Die Behandlung mit Kisqali wurde für einen Zeitraum von drei Jahren ab dem Datum der Randomisierung fortgeführt (etwa 39 Zyklen).
Das mediane Alter der in diese Studie aufgenommenen Patientinnen und Patienten lag bei 52 Jahren (Spanne 24 bis 90 Jahre). 15,2 % der Patientinnen und Patienten waren 65 Jahre und älter, darunter 123 Patientinnen und Patienten (2,4 %) im Alter von 75 Jahren und älter. Unter den in die Studie aufgenommenen Patientinnen und Patienten waren 73,4 % weiss, 13,2 % asiatisch und 1,7 % schwarz oder afroamerikanisch. Alle Patientinnen und Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Stadium II [n=2045 (40,1%)] vs. Stadium III [n=3040 (59,6%)]; vorherige Chemotherapie Ja [n=4494 (88,1%)] vs. Nein [n=607 (11,9%)]; prämenopausale Frauen und Männer [n=2258 (44.3%)] vs. postmenopausale Frauen [n=2843 (55,7%)]; Nordamerika/Westeuropa/Ozeanien [n=3128 (61,3%)] vs. Rest der Welt [n=1973 (38,7%)]. 71,1 % der Patienten hatten vor Studienbeginn eine antihormonelle Therapie in der neo/adjuvante Phase erhalten.
Der primäre Endpunkt der NATALEE-Studie war das invasiv-krankheitsfreie Überleben (invasive disease-free survival; IDFS).
iDFS wurde definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten von Folgendem: lokales invasives Brustkrebsrezidiv, regionales invasives Rezidiv, Fernrezidiv, Tod (gleich welcher Ursache), kontralateraler invasiver Brustkrebs oder ein sekundäres nicht-Brustkrebs Primärkarzinom (mit Ausnahme von Basal- und Plattenepithelkarzinomen der Haut).
Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der primären Analyse erreicht (Stichtag 11-Jan-2023). Eine statistisch signifikante Verbesserung der iDFS (HR: 0,748, 95 % KI: 0,618, 0,906; einseitiger Log-Rank-Test, p-Wert 0,0014) wurde bei Patienten nachgewiesen, die Kisqali plus NSAI gegenüber NSAI allein erhielten.
Daten aus einer weiteren deskriptiven Analyse (Stichtag 29. April 2024) bestätigten den Nutzen von Kisqali plus NSAI in Bezug auf das invasive krankheitsfreie Überleben (iDFS) (HR: 0,715, 95 % CI: 0,609, 0,840). Insgesamt trat bei 263 Patienten (10,3 %) in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI ein iDFS-Ereignis auf, verglichen mit 340 Patienten (13,3 %) in der Gruppe mit NSAI allein. Die 4-Jahres-iDFS-Raten betrugen 88,5 % (95 % KI: 87,1, 89,8) in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI und 83,6 % (95 % KI: 81,8, 85,2) in der Gruppe mit NSAI allein. Die mediane Nachbeobachtungszeit für das iDFS betrug 44,2 Monate. In der Untergruppe mit lobulärem Brustkrebs trat bei insgesamt 62 Patienten (13 %) in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI ein iDFS-Ereignis auf, verglichen mit 66 Patienten (14 %) in der Gruppe mit NSAI allein (HR 0,897, 95 % CI: 0,634, 1,269).
Zum Zeitpunkt des Stichtags vom 29. April 2024 waren die Daten für das Gesamtüberleben (OS) noch nicht ausgereift. Insgesamt 226 Patienten (4,4 %) waren verstorben (105/2549 [4,1%] in der Ribociclib-Gruppe gegenüber 121/2552 [4,7%] in der NSAI-Gruppe allein, HR 0,827, 95 % CI: 0.636, 1,074). In der Untergruppe mit lobulärem Brustkrebs, in der die Daten für das Gesamtüberleben (OS) noch nicht ausgereift sind, waren 28/467 Patienten (6,0 %) in der Gruppe mit Ribociclib plus NSAI verstorben, verglichen mit 23/459 (5,0 %) in der Gruppe mit NSAI allein (HR 1,161, 95 % KI: 0,669, 2,016).
Studie CLEE011A2301 (MONALEESA-2)
Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie der Phase III zur Behandlung postmenopausaler Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs, die zuvor keine Therapie für eine fortgeschrittene Erkrankung erhalten hatten, in Kombination mit Letrozol im Vergleich zu Letrozol alleine evaluiert.
Insgesamt 668 Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten entweder Kisqali 600 mg und Letrozol (n= 334) oder Placebo und Letrozol (n= 334).
Alle Patientinnen hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Insgesamt 46,6 % der Patientinnen hatten vor Studienbeginn adjuvante Chemotherapie erhalten und 51,3 % hatten eine adjuvante Antihormontherapie erhalten. 34,1 % der Patientinnen hatten eine metastasierende de novo-Erkrankung. Bei 22,0 % der Patientinnen waren nur die Knochen betroffen und 58,8 % der Patientinnen hatten eine viszerale Erkrankung. Der primäre Endpunkt der Studie wurde bei der geplanten Zwischenanalyse, nach Beobachtung von 80% der angestrebten Ereignisse des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival (PFS)) erreicht unter Verwendung der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (RECIST v1.1), basierend auf der Beurteilung der vollständigen Population (alle randomisierten Patientinnen) durch den Prüfarzt.
Primäre Analyse (Stichtag 29. Januar 2016)
Die Wirksamkeitsergebnisse belegten eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen, die Kisqali plus Letrozol erhielten, im Vergleich mit Patientinnen, die Placebo plus Letrozol erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,556 mit 95 % KI: 0,429; 0,720, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 0,00000329). Zum Zeitpunkt der primären Analyse war das PFS mit 80 % der angestrebten PFS-Ereignissen noch nicht ausgereift (Reife 36%). In einer Folgeanalyse (Stichtag 2. Januar 2017) mit reiferen Daten war das mediane PFS um 9,3 Monate verlängert: von 16,0 Monaten (95 % KI: 13,4; 18,2) für Patientinnen, die mit Placebo plus Letrozol behandelt wurden, auf 25,3 Monate (95 % KI: 23,0; 30,3) für Patientinnen, die mit Kisqali plus Letrozol behandelt wurden (HR = 0.568: 95% KI: 0.457 bis 0.704).
Gesamtüberleben (Overall Survival (OS)) war ein wichtiger sekundärer Endpunkt. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse war das OS noch nicht ausgereift, da nur 11% der angestrebten OS-Ereignissen dokumentiert worden waren (Reife 6%). Daher wurden die OS-Analysen bis zum Erreichen der statistischen Signifikanz bis zur abschliessenden Analyse fortgeführt (siehe unten). Aus den Daten über den allgemeinen Gesundheitszustand (QoL) war keine klinisch relevante Differenz zwischen dem Behandlungsarm Kisqali plus Letrozol und dem Kontrollarm Placebo plus Letrozol ersichtlich.
Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss Prüfarztbeurteilung basierend auf RECIST v1.1 war zum Zeitpunkt der Primäranalyse im Kisqali-Arm (40,7 %; 95% KI: 35,4; 46,0) höher als im Placebo-Arm (27,5 %; 95% KI: 22,8; 32,3). Die beobachtete klinische Benefitrate (CBR) war im Kisqali-Arm höher (79,6%; 95% KI: 75,3; 84,0) als im Placebo-Arm (72,8 %; 95% KI: 68,0; 77,5).
Zum Zeitpunkt der abschliessenden Analyse des Gesamtüberlebens (OS) (Stichtag 10. Juni 2021; 100% der angestrebten OS-Ereignisse; Reife 60%), nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80 Monaten (Studiennachbeobachtungszeit) bzw. 49 Monaten (OS-Nachbeobachtungszeit), erreichte die Studie ihren wichtigsten sekundären Endpunkt und zeigte eine statistisch signifikante Verbesserung des OS (HR: 0,765; 95%-KI: 0,628; 0,932, einseitiger stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert=0.004). Das mediane OS betrug 63,9 Monate (95%-KI: 52,4; 71,0) in der Kisqali-Gruppe und 51,4 Monate (95%-KI: 47,2; 59,7) im Placebo-Arm, wobei sich das mediane OS im Kisqali-Arm um 12,5 Monate verbessert hatte.
Studie CLEE011E2301 (MONALEESA-7)
Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Phase-III Studie zu Ribociclib bzw. Placebo in Kombination mit Tamoxifen und Goserelin oder einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (NSAI) und Goserelin für die Behandlung von prä- und perimenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom untersucht.
Insgesamt wurden 672 Patientinnen randomisiert und erhielten entweder 600 mg Kisqali plus Tamoxifen oder NSAI plus Goserelin (n=335) oder Placebo plus Tamoxifen oder NSAI plus Goserelin (n=337), stratifiziert nach vorhandenen Leber- bzw. Lungenmetastasen (Ja [n=344 (51,2 %)] vs. Nein [n=328 (48,8 %)]), vorheriger Chemotherapie gegen fortgeschrittene Erkrankung (Ja [n=120 (17,9 %)] vs. Nein [n=552 (82,1 %)]) und endokrinem Kombinationspartner (NSAI bzw. Goserelin) [n=493 (73,4 %)] vs. Tamoxifen und Goserelin [n=179 (26,6 %)]). Die demographischen und Krankheitsmerkmale der Studienarme waren zur Baseline ausgeglichen und vergleichbar.
Tamoxifen 20 mg oder NSAI (Letrozol 2,5 mg oder Anastrazol 1 mg) wurden oral einmal täglich nach einem kontinuierlichen Zeitplan verabreicht, Goserelin 3,6 mg wurde als subkutane Injektion an Tag 1 jedes 28-Tage-Zyklus entweder mit Kisqali 600 mg oder Placebo oral einmal täglich für 21 aufeinanderfolgende Tage verabreicht, gefolgt von 7 Tagen Pause bis zum Fortschreiten der Krankheit oder untolerierbarer Toxizität. Die Patientinnen durften während der Studie bzw. nach Fortschreiten der Krankheit nicht von Placebo zu Kisqali wechseln. Ebenso war ein Wechsel zwischen den endokrinen Kombinationspartnern nicht zulässig.
Die an der Studie teilnehmenden Patientinnen hatten ein mittleres Alter von 44 Jahren (Bereich: 25 bis 58) und 27,7 % der Patientinnen waren jünger als 40 Jahre. Die Mehrheit der Patientinnen waren Weisse (57,7 %), Asiaten (29,5 %) und Schwarze (2,8 %) und fast alle Patientinnen (99,0 %) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. Von diesen 672 Patientinnen hatten 32,6% eine Chemotherapie als adjuvante Behandlung und 18,0 % als neo-adjuvante Behandlung erhalten, 39,6 % hatten vor Aufnahme in die Studie eine endokrine Therapie als adjuvantes Behandlungskonzept vs. 0,7 % als neo-adjuvantes Behandlungskonzept erhalten. 40,2 % der Patientinnen hatten eine de-novo metastasierte Erkrankung, 23,7 % ausschliesslich Knochenmetastasen und 56,7 % viszerale Metastasen.
Primäranalyse
Die mediane Follow-up-Zeit zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug 19,2 Monate.
In der gesamten Studienpopulation betrug das mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung 23,8 Monate (19,2, NE) im Studienarm mit Kisqali plus Tamoxifen bzw. NSAI und 13,0 Monate (11,0, 16,4) im Arm mit Placebo plus Tamoxifen bzw. NSAI (HR: 0,553; 95%-KI: 0,441, 0,694) bei einem einseitigen stratifizierten Logrank-Test (p-Wert 9,83x10-8). Die von dem verblindeten unabhängigen Prüfungskomitee (BIRC, blinded Independent Review Commitee) ermittelten Ergebnisse stützten die primären Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (HR: 0,427; 95%-KI: 0,288; 0,633).
Die Gesamtansprechrate (ORR) gemäss Prüfarztbeurteilung basierend auf RECIST v1.1 war im Kisqali-Arm (40,9 %; 95% KI: 35,6, 46,2) höher als im Placebo-Arm (29,7 %; 95% KI: 24,8, 34,6, p=0,00098). Die beobachtete klinische Benefitrate (CBR) war im Kisqali-Arm höher (79,1%; 95% KI: 74,8:83,5) als im Placebo-Arm (69,7 %; 95% KI: 64,8:74,6, p=0,002)).
In der vorab spezifizierten Untergruppenanalyse von 495 Patientinnen, die Kisqali oder Placebo in Kombination mit NSAI plus Goserelin erhalten hatten, lag die mediane PFS (95% KI) gemäss Prüfarztbeurteilung bei 27,5 Monaten (19,1, NE) in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 13,8 Monaten (12,6, 17,4) in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI [HR: 0.569 (95% CI: 0,436, 0,743)]. Zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse waren die Gesamtüberlebensdaten mit 30/248 Ereignissen in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI und 36/247 in der Untergruppe mit Placebo plus NSAI noch nicht auswertbar. Die Wirksamkeitsergebnisse sind in Tabelle 8 und 9 zusammengefasst. Kisqali wird in Kombination mit Tamoxifen aufgrund des Risikos von QTc-Intervallverlängerungen nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Warnungen und Vorsichtsmassnahmen»)
Die Ergebnisse in der Untergruppe mit Kisqali plus NSAI waren konsistent in allen Untergruppen hinsichtlich Alter, ethnischer Herkunft, vorheriger adjuvanter/neo-adjuvanter Chemo- oder Hormontherapie, Leber- bzw. Lungenbeteiligung und auf die Knochen beschränkte Metastasen.
Tabelle 8: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (PFS) auf Grundlage der radiologischen Beurteilung durch den Prüfarzt aus der Monaleesa-7 Studie (E2301) für die Patientinnen unter NSAI (Stichtag 20. Aug 2017)

KI=Konfidenzintervall; n=Anzahl Patienten; NE = nicht schätzbar.
a – PFS basierend auf Prüfarztbeurteilung/radiologischer Prüfung
Tabelle 9: CLEE011E2301 Wirksamkeitsergebnisse (ORR) assessmentbasierend auf Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen unter NSAI (Stichtag:20. Aug 2017)

aORR: Patientenanteil mit vollständigem und teilweisem Ansprechen
Abschliessende Analyse zum Gesamtüberleben (OS)
Bei Patienten, die einen NSAI als endokrinen Kombinationspartner erhielten, wurden 61/248 Todesfälle (24,6 %) im Ribociclib-Arm und 80/247 (32,4 %) im Placebo-Arm verzeichnet, wobei die Hazard Ratio bezogen auf das OS 0,699 (95%-KI: 0,501; 0,976) betrug. Das mediane OS wurde im Ribociclib-Arm nicht erreicht und betrug im Placebo-Arm 40,7 Monate (95%-KI: 37,4; NE). Das OS wurde formal in der NSAI Subpopulation nicht untersucht..
Die Wahrscheinlichkeit des Fortschreitens der Erkrankung während der nächsten Therapielinie bzw. die Sterbewahrscheinlichkeit (PFS2) bei Patienten, die zuvor Kisqali erhielten, wurde mit Patienten im Placeboarm der NSAI Subpopulation verglichen mit den folgenden Ergebnissen: HR: 0,660 (95%-KI: 0,503; 0,868); medianes PFS2: 32,3 Monate (95%-KI: 26,9; 38,3) im Placebo-Arm vs. nicht erreicht (95%-KI: 39,4; NE) im Ribociclib-Arm.
Studie CLEE011F2301 (MONALEESA-3)
Kisqali wurde in einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie mit Ribociclib in Kombination mit Fulvestrant für die Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor-positivem (HR+), HER2-negativem, fortgeschrittenem Brustkrebs, die keine oder nur eine Linie einer vorherigen endokrinen Therapie erhalten hatten, untersucht.
Insgesamt wurden 726 Patientinnen im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder eine 600-mg-Dosis Kisqali plus Fulvestrant (n= 484) oder Placebo plus Fulvestrant (n= 242), stratifiziert nach dem Vorliegen von Leber- bzw. Lungenmetastasen [Ja (n= 351 (48,3 %)) vs. Nein (n=375 (51,7 %))], und vorheriger endokriner Therapie [A (n=354 (48,8 %)) vs. B (n=372 (51,2 %)]. Zu den Erstlinien-Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs (A) gehören Patientinnen mit De-novo-Diagnose eines Brustkrebses im fortgeschrittenen Stadium ohne vorherige endokrine Therapie sowie Patientinnen, bei denen mehr als 12 Monate nach Abschluss einer (neo)adjuvanten endokrinen Therapie ein Rezidiv auftrat.
Die Untergruppe der Zweitlinien-Patientinnen (B) umfasst Patientinnen, deren Erkrankung während der adjuvanten Therapie oder weniger als 12 Monate nach Abschluss der endokrinen adjuvanten Therapie rezidivierte sowie Patientinnen, deren Erkrankung unter einer endokrinen Erstlinien-Therapie progredient war. Die demographischen und Baseline-Krankheitsmerkmale waren zwischen den Studienarmen ausgeglichen und vergleichbar. Kisqali 600 mg oder Placebo wurden einmal täglich oral an 21 aufeinander folgenden Tagen verabreicht, gefolgt von einer 7-tägigen Behandlungspause, in Kombination mit Fulvestrant 500 mg, das als intramuskuläre Injektion an Tag 1 und Tag 15 in Zyklus 1, Tag 1 in Zyklus 2 und danach alle 28 Tage verabreicht wurde.
Die an dieser Studie teilnehmenden Patientinnen hatten ein mittleres Alter von 63 Jahren (Bereich 31 bis 89). 46,7 % der Patientinnen waren 65 Jahre und älter, davon waren 13,8 % der Patientinnen im Alter von 75 Jahren und älter. Die Mehrheit dieser Patientinnen waren kaukasischer Herkunft (85,3 %), Asiaten (8,7 %) oder Schwarze (0,7 %). Fast alle Patientinnen (99,7 %) hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1. In diese Studie wurden Patientinnen aufgenommen, die eine Erst- und Zweitlinientherapie erhalten haben (19,1 %) der Patientinnen hatten eine de -novo metastasierte Erkrankung). 42,7 % der Patientinnen hatten eine Chemotherapie als adjuvante Behandlung und 13,1 % als neo-adjuvante Behandlung erhalten, und 58,5 % hatten vor Aufnahme in die Studie eine endokrine Therapie als adjuvante Behandlung und 1,4 % als neo-adjuvante Behandlung erhalten. 21,2 % der Patientinnen hatten ausschliesslich Knochenmetastasen und 60,5 % der Patientinnen viszerale Metastasen.
Primäranalysen
Die mediane Follow-up-Zeit zum Zeitpunkt der primären PFS-Analyse betrug 20,4 Monate.
Die primären Wirksamkeitsergebnisse belegten im vollständigen Analysesatz eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS gemäss Prüfarztbeurteilung bei Patientinnen, die Kisqali plus Fulvestrant erhielten, im Vergleich zu Patientinnen, die Placebo plus Fulvestrant erhielten (Hazard Ratio [HR] = 0,593 mit 95 %-KI: 0,480; 0,732; einseitig stratifizierter Log-Rank-Test p-Wert 4,1 x 10-7), mit einer geschätzten 41%igen Reduktion des relativen Progressions- oder Todesrisikos zugunsten von Kisqali plus Fulvestrant. Das mediane (95 %-KI) PFS gemäss Prüfarztbeurteilung betrug 20,5 Monate (18,5; 23,5) im Arm Kisqali plus Fulvestrant und 12,8 Monate (10,9; 16,3) im Arm Placebo plus Fulvestrant.
PFS-Analysen auf der Grundlage einer verblindeten unabhängigen zentralen Überprüfung (Blinded Independent Central Review BICR) unterstützten die primären Wirksamkeitsergebnisse; die Hazard-Ratio für das PFS betrug 0,492 (95%-KI; 0,345 bis 0,703).
Die berichtete Benefitrate (CBR), basierend auf der Prüfarztbeurteilung, war im Kisqali-Arm höher (70.2%; 95% CI: 66.2, 74.3) als im Placebo-Arm (62.8%; 95% CI: 56.7, 68.9; p=0.02).
Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt sind in Tabelle 10 zusammengefasst.
Tabelle 10: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (ORR,) auf Grundlage der Beurteilung durch den Prüfarzt (Stichtag 3. November 2017)

aORR: Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen und teilweisem Ansprechen
Abschliessende Analyse des OS
Da der Medianwert des PFS für Erstlinien-Patientinnen zum Zeitpunkt der Primäranalyse noch nicht erreicht war, wurde zum Zeitpunkt der zweiten OS-Zwischenanalyse eine deskriptive Aktualisierung der primären Wirksamkeitsergebnisse (PFS) durchgeführt. Die deskriptive Aktualisierung der PFS-Ergebnisse (HR = 0,587, 95%-KI: 0,488; 0,705) unterstützt die primären PFS-Analysen. Die aktualisierten PFS-Ergebnisse für die Subgruppen der Patientinnen in der Erstlinien- oder Zweitliniensituation sind in Tabelle 11 zusammengefasst.
Tabelle 11: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (PFS) für die Untergruppe mit vorangegangener endokriner Therapie (Stichtag: 3. Juni 2019)

In der vorher festgelegten zweiten Zwischenanalyse des OS überschritt die Studie die vorher festgelegte Grenze nach Lan-DeMets (O'Brien-Fleming) und zeigte einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil.
Die Ergebnisse zum OS aus dieser Zwischenanalyse mit Stichtag 3. Juni 2019 sind in Tabelle 12 dargestellt.
Tabelle 12: MONALEESA-3 (F2301) Wirksamkeitsergebnisse (OS) (Stichtag: 3. Juni 2019)

In der Gesamtpopulation der Studie war darüber hinaus die Zeit bis zur Progression unter der nächsten Therapielinie oder bis zum Tod (PFS2) bei den Patientinnen im Kisqali-Arm länger als bei den Patientinnen im Placebo-Arm (HR: 0,670; 95% KI: 0,542; 0,830)). Das mediane PFS2 betrug 39,8 Monate (95%-KI: 32,5; NE) im Kisqali-Arm und 29,4 Monate (95%-KI: 24,1; 33,1) im Placebo-Arm.
Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten
Von 334 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 2, im Behandlungsarm Ribocilib plus Letrozol), waren 150 Patienten (44,9 %) ≥65 Jahre und 35 Patienten (10,5 %) ≥75 Jahre. Von 483 Patienten, die in der Phase III-Studie Kisqali erhielten (MONALEESA 3, im Behandlungsarm Ribocilib plus Fulvestrant), waren 226 Patienten (46,8 %) ≥65 Jahre und 65 Patienten (13,5 %) ≥75 Jahre. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit von Kisqali zwischen diesen Patienten und jüngeren Patienten beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Studie CLEE011A2404 (COMPLEEMENT-1)
Kisqali wurde in einer offenen, einarmigen, multizentrischen klinischen Studie der Phase IIIb zum Vergleich der Anwendung von Ribociclib in Kombination mit Letrozol bei prä- und postmenopausalen Frauen und bei Männern untersucht. Diese litten alle an einem HR-positivem, HER2-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinom und hatten zuvor noch keine Hormontherapie wegen der fortgeschrittenen Erkrankung erhalten. Die prämenopausalen Frauen und die Männer erhielten ausserdem Goserelin oder Leuprolid.
An der Studie nahmen 3246 Patienten teil, davon waren 39 männlich. Die Patienten erhielten Kisqali 600 mg oral einmal täglich an 21 aufeinanderfolgenden Tagen, gefolgt von 7 Tagen Pause, ausserdem Letrozol 2,5 mg oral einmal täglich über 28 Tage sowie zusätzlich entweder Goserelin 3,6 mg als injizierbares subkutanes Implantat oder Leuprolid 7,5 mg als intramuskuläre Injektion, jeweils an Tag 1 eines jeden 28-tägigen Zyklus. Die Patienten wurden bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität behandelt.
Das mediane Alter der an dieser Studie teilnehmenden männlichen Patienten lag bei 62 Jahren (Spanne: 33 bis 80 Jahre). Von diesen Patienten waren 38,5 % 65 Jahre und älter, einschliesslich 10,3 % im Alter von 75 Jahren und darüber. Fast alle männlichen Patienten (97,4 %) wiesen einen ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 auf. Die Mehrheit der männlichen Patienten (97 %) hatte 4 oder weniger Metastasen, dabei handelte es sich vor allem um Knochenmetastasen bzw. viszerale Metastasen (jeweils 69,2 %). Wirksamkeit war sekundärer Endpunkt der Studie und nicht statistisch gepowert respektive kein statistisches Testen vorgesehen.
Bei den 32 behandelten männlichen Patienten, die zum Zeitpunkt der Studienaufnahme eine messbare Erkrankung aufwiesen, betrug die Gesamtansprechrate (ORR; Anteil der Patienten mit vollständigem Ansprechen und teilweisem Ansprechen) insgesamt 46,9% (95% Konfidenzintervall 29,1; 65,3) im Vergleich zu 43,6% (95% Konfidenzintervall 41,4; 45,8) bei den weiblichen Patienten der Studie. Männliche Patienten mit einer Dauer des Ansprechens (DoR) ≥12 Monaten waren insgesamt 12 (80%).