Präklinische Daten

Ribociclib wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, zur Toxizität bei Mehrfachdosierung, zur Genotoxizität, Reproduktionstoxizität und Phototoxizität evaluiert.
Sicherheitspharmakologie
In vivo-Studien zur kardialen Sicherheit mit Hunden ergaben eine Dosis- und Konzentrations-abhängige QTc-Intervallverlängerung für eine Exposition, die man bei Patienten erwarten würde, die die empfohlene Dosis von 600 mg nehmen. Ebenso gibt es ein Potenzial zur Induktion von Fällen von PVCs bei erhöhten Expositionen (ca. 5 Mal der erwartete klinische Cmax). Ribociclib hatte keine Auswirkungen auf das ZNS oder Atmungsfunktionen.
Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
Studien zur Toxizität bei Mehrfachdosierung (Behandlungsplan von 3 Wochen Behandlung/1 Woche behandlungsfrei) mit Ratten von einer Dauer von bis zu 27 Wochen und Hunden von einer Dauer von bis zu 39 Wochen offenbarten das hepatobiliäre System (proliferative Veränderungen, Cholestase, sandartige Gallenblasensteine und eingedickter Gallensaft) als primäres Zielorgan der Toxizität von Ribociclib (hepatobiliäre Toxizität). Zielorgane, die in Studien mit Mehrfachdosierungen mit pharmakologischen Vorgängen in Bezug auf Ribociclib assoziiert werden, sind u.a. das Knochenmark (Hypozellularität), das Lymphsystem (lymphoide Depletion, Histiozytose), die Darmschleimhaut (Atrophie), die Haut (Atrophie), die Knochen (verminderte Knochenbildung), die Nieren (begleitende Degeneration und Regeneration Tubulusepithelzellen) und die Hoden (Atrophie). Neben den atrophen Veränderungen der Hoden, die einen Trend zur Reversibilität zeigten, waren alle Veränderungen nach 4 Wochen ohne Behandlung vollkommen reversibel. Diese Auswirkungen können mit einer direkten anti-proliferativen Wirkung auf die Hodenkeimzellen verbunden werden, die zu einer Atrophie der Hodenkanälchen führen. Die Exposition mit Ribociclib bei Tieren in Toxizitätsstudien war allgemein geringer oder gleich mit derjenigen, die bei Patienten beobachtet wurde, die Mehrfachdosen von 600 mg/Tag erhielten (basierend auf AUC).
Mutagenität
Genotoxizitätsstudien in bakteriellen in vitro-Systemen und in in vitro- und in vivo-Systemen von Säugern mit und ohne metabolische Aktivierung ergaben keine Belege für ein genotoxisches Potenzial von Ribociclib.
Karzinogenität
Ribociclib wurde in einer Studie über 2 Jahre an Ratten auf Karzinogenität untersucht.
Die orale Verabreichung von Ribociclib über 2 Jahre führte in Dosen ≥300 mg/kg/Tag zu einer erhöhten Inzidenz von endometrialen Epitheltumoren und glandulärer bzw. Plattenepithelhyperplasie im Uterus/Gebärmutterhals bei weiblichen Ratten und in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag zu einer erhöhten Inzidenz von follikulären Tumoren in der Schilddrüse bei männlichen Ratten. Die mittlere Exposition im Steady-State (AUC[0-24 h]) bei weiblichen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische Veränderungen beobachtet wurden, betrug das 1,2- bzw. 1,4-Fache der Exposition, die bei Patienten mit der empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag erzielt wurde. Die mittlere Exposition im Steady-State (AUC[0-24 h]) bei weiblichen und männlichen Ratten, bei denen neoplastische Veränderungen beobachtet wurden, betrug das 2,2- bzw. 2,5-Fache der Exposition, die bei Patienten mit einer Dosis von 400 mg/Tag erzielt wurde.
Weitere, nicht-neoplastische proliferative Veränderungen umfassten ein vermehrtes Auftreten von fokalen Veränderungen in der Leber (basophile und klarzellige Leberfoci) und eine Hyperplasie der interstitiellen (Leydig-)Zellen des Hodens (Leydig-Zell-Hyperplasie) bei männlichen Ratten bei Dosen ≥5 mg/kg/Tag bzw. 50 mg/kg/Tag.
Die Folgen der bei Ratten beobachteten neoplastischen Veränderungen für den Menschen sind unklar.
Reproduktionstoxizität
In Studien zur embryofetalen Entwicklung bei Ratten und Kaninchen erhielten trächtige Tiere während des Zeitraums der Organogenese orale Dosen Ribociclib von bis zu 1'000 mg/kg/Tag bzw. 60 mg/kg/Tag. Ribociclib erwies sich bei trächtigen Ratten als fötotoxisch und bei trächtigen Kaninchen als teratogen.
Bei Ratten waren 1'000 mg/kg/Tag bei trächtigen Tieren tödlich. Bei 300 mg/kg/Tag wurden ein leichter, nicht schädlicher Trend zu einem reduzierten Körpergewicht der trächtigen Tiere und eine fetale Toxizität, belegt durch ein reduziertes fetales Gewicht, einhergehend mit skelettalen Veränderungen, als vorübergehend und/oder als zusammenhängend mit dem geringeren Fetalgewicht betrachtet. Es gab keine Auswirkungen auf die embryofetale Mortalität oder die negativen Auswirkungen auf die fetale Morphologie bei 50 oder 300 mg/kg/Tag. Der No-observed-adverse-effect Level (NOAEL) für die maternale Toxizität wurde als 300 mg/kg/Tag erachtet. Der No-observed-effect-Level (NOEL) für die embryo-fetale Entwicklung wurde als 50 mg/kg/Tag erachtet. Bei säugenden Ratten, die eine einzelne Dosis von 50 mg/kg erhielten, war die Exposition von Ribociclib 3,56 Mal höher in der Milch als im maternalen Plasma. Bei Kaninchen erwies sich Ribociclib als teratogen. Mit Dosen von ≥30 mg/kg/Tag kam es zu negativen Auswirkungen auf die embryofetale Entwicklung, belegt durch eine erhöhte Anzahl von fetalen Anomalien (Missbildungen und externe, viszerale und skelettale Varianten) und das fetale Wachstum (geringeres Fetalgewicht). Diese Erkenntnisse schlossen reduzierte/kleine Lungenlappen und ein zusätzliches Gefäss am Aortenbogen und Zwerchfellhernien, das Fehlen eines zusätzlichen Lappens oder (teilweise) verschmolzene Lungenlappen und reduzierte/kleine zusätzliche Lungenlappen (30 und 60 mg/kg), zusätzliche/rudimentäre 13. Rippen und missgebildete Zungenbeine und eine verminderte Anzahl von Phalangen im Daumen ein. Es gab keine Belege für eine embryofetale Mortalität. Der No-observed-effect Level (NOEL) für die maternale Toxizität wurde betrachtet als mindestens 30 mg/kg/Tag und der NOEL für die embryofetale Entwicklung betrug 10 mg/kg/Tag.
Bei 300 mg/kg/Tag bei Ratten und 30 mg/kg/Tag bei Kaninchen war die maternale systemische Exposition (AUC) 13'800 ng*hr/ml und 36'700 ng*hr/ml, niedriger als oder 1,5 Mal derjenigen, die bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs mit der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag erreicht wurde.
In einer Fertilitätsstudie mit weiblichen Ratten hatte Ribociclib bei Dosierungen bis zu 300 mg/kg/Tag keine Auswirkungen auf Reproduktionsfunktion, Fertilität und frühe embryonale Entwicklung (bei einer Exposition niedriger oder gleich der klinischen Exposition von Patienten unter der empfohlenen Höchstdosis von 600 mg/Tag basierend auf AUC).
Eine Fertilitätsstudie mit männlichen Ratten wurde nicht durchgeführt, es wurden jedoch atrophische Veränderungen an den Hoden in Toxizitätsstudien mit Mehrfachdosierungen bei Ratten und Hunden mit Expositionen beobachtet, die niedriger oder gleich der humanen Exposition bei der höchsten empfohlenen Dosis von 600 mg/Tag, basierend auf AUC, waren (siehe «Präklinische Daten»). Es stehen keine klinischen Daten über die Auswirkungen von Kisqali auf die Fertilität zur Verfügung. Basierend auf Tierstudien kann Kisqali die Fertilität bei fortpflanzungsfähigen Männern beeinträchtigen (siehe «Langzeittoxizität»).
Phototoxizität
Ribociclib absorbiert nachweislich Licht im UV-B- und UV-A-Bereich. Ein in vitro-Phototoxizitätstest ergab kein relevantes phototoxisches Potenzial für Ribociclib. Das Risiko, dass Ribociclib bei Patienten eine Photosensibilisierung hervorruft, wird als sehr gering erachtet.