Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Venöse Thromboembolien
Bei Patienten, die mit CDK4/6-Inhibitoren in Kombination mit endokriner Therapie behandelt werden, wurden venöse thromboembolische Ereignisse berichtet. Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer tiefen Venenthrombose und Lungenembolie überwacht werden und entsprechend medizinisch behandelt werden.
Brustkrebs im frühen Stadium (Early Breast Cancer, EBC)
Für Patientinnen, die zuvor keine (neo-) adjuvante Chemotherapie erhalten haben, sind die vorhandenen Daten begrenzt, da nur 11.9 % der Patientinnen in der O12301C -Studie zu dieser Gruppe gehörten (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Zum Zeitpunkt der befristeten Zulassung war kein statistisch signifikanter Nutzen einer adjuvanten Therapie mit Ribociclib auf das OS nachweisbar. Unklar ist auch, ob die adjuvante Therapie mit Ribociclib im Vergleich zu einer späteren Behandlung im Rezidiv zu einem besseren OS führt. Weiterhin wurde nicht untersucht, ob eine vorgängige adjuvante Therapie mit Ribociclib das Therapieansprechen gegenüber einer Folgetherapie des fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebses mit Ribociclib bzw. CDK 4 und 6 Inhibitoren reduziert (siehe «Klinische Wirksamkeit»).
Neutropenie
Der Schweregrad der Neutropenie ist abhängig von der Konzentration. Die Ärzte sollten die Patienten anweisen, sich unverzüglich zu melden, wenn sie Fieber bekommen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium (klinische Phase-III-Studie NATALEE (O12301C)) war Neutropenie die am häufigsten gemeldete unerwünschte Arzneimittelwirkung (62.5 %), und eine Abnahme der Neutrophilenzahl (basierend auf Laborbefunden) von Grad 3 oder 4 wurde bei 45.1 % der Patientinnen und Patienten gemeldet, die Kisqali zusammen mit einem nicht-steroiden Aromatasehemmer (NSAI) erhielten.
Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die in der klinischen Phase-III-Studie eine Neutropenie von Grad 2, 3 oder 4 hatten, betrug die mediane Zeit bis zur Neutropenie von Grad 2, 3 oder 4 0,6 Monate. Die mediane Zeit bis zum Abklingen eines Grades ≥3 (bis zur Normalisierung oder einem Grad < 3) betrug in der Kisqali plus NSAI-Gruppe 0,3 Monate. Eine febrile Neutropenie wurde bei 0,3 % der Patienten berichtet, die Kisqali plus NSAI erhielten.
In den drei klinischen Studien der Phase III (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs war Neutropenie eine der am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (75,4 %) und es wurde eine Senkung der Neutrophilenzahl Grad 3 oder 4 (auf Basis der Laborergebnisse) bei 62,0 % der Patientinnen gemeldet, die Kisqali plus eine Kombination in den klinischen Studien der Phase III erhielten.
Bei Patientinnen und Patienten fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs, die in den klinischen Studien der Phase III eine Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 hatten, lag die mediane Zeit bis zur Neutropenie Grad 2, 3 oder 4 bei 17 Tagen. Die mediane Zeit bis zur Auflösung von Grad ≥3 (bis zur Normalisierung oder Grad < 3) betrug 12 Tage in der Gruppe, die Kisqali plus eine Kombination erhielt. Febrile Neutropenie wurde bei 1,7 % der Patientinnen gemeldet, die in den klinischen Studien der Phase III Kisqali erhalten hatten.
Ein grosses Blutbild (Complete blood count (CBC)) sollte vor Beginn der Therapie mit Kisqali erstellt werden. Ausserdem sollte ein grosses Blutbild in den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, zu Beginn jedes der anschliessenden 4 Zyklen und dann immer wenn klinisch indiziert durchgeführt werden.
Auf Grundlage des Schweregrads der Neutropenie kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 2 (siehe «Dosierung /Anwendung»).
Infektionen
Lungeninfektionen mit oder ohne begleitende Neutropenie, einschliesslich Ereignissen mit tödlichem Ausgang (0,2 %), wurden bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs berichtet, die Kisqali in klinischen Studien erhielten. Die Patientinnen und Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Infektion überwacht und entsprechend behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Ärzte sollten die Patientinnen und Patienten anweisen, Fieber sofort zu melden.
Hepatobiliäre Toxizität
In den klinischen Studien der Phase III bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurde ein Anstieg der Transaminasen beobachtet .
Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium wurden Erhöhungen der ALT-Werte von Grad 3 oder 4 (7,6% vs. 0,7 %) und AST (4,7 % vs. 0,5 %) in der Gruppe, die Kisqali plus AI bzw. in der Gruppe, die nur NSAI erhielt, berichtet. Erhöhungen der ALT (1,5 %) und AST (0,8 %) von Grad 4 wurden in der Gruppe berichtet, die Kisqali plus NSAI erhielt. In der Gruppe, die nur NSAI erhielt, wurde 1 Fall (<0.1%) eines ALT-Anstiegs des Grades 4 berichtet.
In der klinischen Studie der Phase III (NATALEE) traten 80,9 % (165/204) der ALT- oder AST-Anstiege von Grad 3 oder 4 innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten Erhöhungen von ALT und AST wurden ohne gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin gemeldet. Bei den Patientinnen und Patienten, die eine ALT/AST-Erhöhung von Grad 3 oder 4 aufwiesen, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten in der Gruppe, die Kisqali plus NSAI erhielt, 2,8 Monate. Die mediane Zeit bis zum Abklingen (bis zur Normalisierung oder einem Grad ≤2) betrug in der Kisqali plus NSAI-Gruppe 0,7 Monate.[
Bei 8 Patienten, die mit Kisqali plus NSAI behandelt wurden, traten gleichzeitig erhöhte ALT- oder AST-Werte von > 3 x ULN und Gesamtbilirubinwerte von > 2 x ULN bei normalen alkalischen Phosphatasewerten (Hy's Law) auf (bei 6 Patienten normalisierten sich die ALT- oder AST-Werte innerhalb von 65 bis 303 Tagen nach Absetzen von Kisqali).
In den klinischen Studien der Phase III wurden Anstiege der Transaminasen beobachtet. Bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurde von Anstiegen Grad 3 oder 4 bei ALT (11,2 % vs. 1,7 %) und AST (7,8 % vs. 2,1 %) für die Arme Kisqali plus eine Kombination bzw. Placebo plus eine Kombination (Letrozol oder NSAI [Anastrozol, Letrozol] plus Goserelin oder Fulvestrant) berichtet. Erhöhungen von ALT (2,0 % vs. 0,2 %) und AST (1,1 % vs. 0,1 %) auf Grad 4 wurden in den Armen mit Kisqali plus einer Kombination bzw. Placebo plus einer Kombination beschrieben.
In den klinischen Studien der Phase III traten 70,9 % (90/127) der Anstiege Grad 3 oder 4 bei ALT oder AST innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen»). Die Mehrzahl der Anstiege bei ALT und AST wurde ohne eine gleichzeitige Erhöhung von Bilirubin gemeldet. Bei den Patientinnen, die einen Anstieg Grad 3 oder 4 bei ALT/AST hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn für die Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination 85 Tage. Die mediane Zeit bis zur Erholung (bis zur Normalisierung oder Grad ≤2) betrug 21 Tage in der Behandlungsgruppe Kisqali plus eine Kombination.
Ein gleichzeitiger Anstieg von ALT oder AST auf mehr als das 3-Fache des oberen Grenzwerts des Normalbereichs und des Gesamtbilirubins auf mehr als das 2-Fachedes oberen Grenzwerts des Normalbereichs, bei normalen Werten für die alkalische Phosphatase und bei fehlender Cholestase (Hy's Law), trat bei 6 (1,2 %) Patientinnen auf, (4 Patientinnen in Studie A2301 mit normalisierten Werten nach 154 Tagen und 2 Patientinnen in Studie F2301 mit normalisierten Werten) nach 121 bzw. 532 Tagen nach Absetzen von Kisqali.
Leberfunktionstests (LFTs) sollten bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs vor Beginn der Therapie mit Kisqali durchgeführt werden. Die LFTs sollte in den ersten 2 Zyklen alle 2 Wochen, zu Beginn jedes der anschliessenden 4 Zyklen und dann wann immer klinisch indiziert durchgeführt werden.
Auf Grundlage des Schweregrads der erhöhten Werte der Transaminasen kann eine Unterbrechung oder Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen von Kisqali erforderlich sein, wie in Tabelle 3 Dosisänderung und Behandlung - Hepatobiliäre Toxizität beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung»). Empfehlungen für Patienten, die bei Baseline erhöhte Werte für AST/ALT Grad > 3 haben, wurden bisher noch nicht festgelegt.
Verlängerung des QT-Intervalls (siehe dazu auch «kardiale Elektrophysiologie» unter «Eigenschaften» hier weiter hinten)
Kisqali sollte bei Patientinnen und Patienten vermieden werden, die bereits eine QTc-Intervall-Verlängerung haben oder bei denen ein erhebliches Risiko für eine solche besteht. Dazu gehören Patientinnen und Patienten mit:
·Long-QT-Syndrom.
·Unkontrollierten oder signifikanten Herzerkrankungen, einschliesslich kürzlichem Myokardinfarkt, kongestiver Herzinsuffizienz, instabiler Angina pectoris und Bradyarrhythmie.
·Elektrolytanomalien.
Die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern, und/oder starken CYP3A-Inhibitoren sollte vermieden werden, da dies zu einer klinisch bedeutsamen Verlängerung des QTcF-Intervalls führen kann (siehe «Dosierung/Anwendung», «Interaktionen» und «Klinische Pharmakologie»). Aufgrund der Ergebnisse der MONALEESA-7-Studie (E2301) wird die Anwendung von Kisqali in Kombination mit Tamoxifen nicht empfohlen (siehe «Klinische Studien»).
In der klinischen Phase-III-Studie NATALEE bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die 400 mg Kisqali plus NSAI erhielten, zeigte die Auswertung der EKG-Daten, dass 3 Patientinnen (0,1 %) einen QTcF-Intervallwert von > 500 ms nach dem Ausgangswert und 19 Patientinnen (0,8 %) einen Anstieg des QTcF-Intervalls von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert aufwiesen. Es wurden keine Fälle von plötzlichem Tod oder Torsade de Pointes berichtet.
Bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium sollte vor Beginn der Behandlung ein EKG durchgeführt werden. Die Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen und Patienten mit einem QTcF-Intervall von weniger als 450 ms eingeleitet werden. Das EKG sollte etwa am Tag 14 des ersten Zyklus und danach je nach klinischer Indikation wiederholt werden.
Für Kisqali wurde eine konzentrationsabhängige QT-Verlängerung nachgewiesen; siehe «Pharmakodynamik – Kardiale Elektrophysiologie» und «Unerwünschte Wirkungen – QT-Intervallverlängerung» für weitere Informationen. In der klinischen Studie A2301 wurde ein plötzlicher Tod bei einer Patientin mit einer Hypokaliämie vom Grad 3 und einer QT-Verlängerung vom Grad 2 berichtet.
Auf Grundlage der beobachteten QT-Verlängerung während der Behandlung, kann Kisqali eine Unterbrechung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erfordern, wie in Tabelle 4 Dosisänderung und Behandlung - QT-Verlängerung beschrieben (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
In der Studie E2301 (MONALEESA-7) wurde bei 14/87 (16,1 %) Patientinnen, die Kisqali plus Tamoxifen erhielten, und bei 18/245 (7,3 %) Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, eine Verlängerung des QTcF-Intervalls um >60 ms gegenüber Baseline beobachtet; es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Unerwünschte Arzneimittelwirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).
Eine Behandlung mit Kisqali sollte nur bei Patientinnen oder Patienten eingeleitet werden, die QTcF-Werte von unter 450 ms haben. Das EKG sollte ca. an Tag 14 des ersten Zyklus und danach wie klinisch indiziert wiederholt werden.
In den klinischen Studien der Phase III A2301, E2301 und F2301, waren Patientinnen mit bestimmten vorbestehenden kardiovaskulären Erkrankungen, die das Potential für QT Intervallverlängerung erhöhen (z.B. dokumentierte vorgeschichte von Herzinsuffizienz, dokumentierte Kardiomyopathie oder neu aufgetrettene Koronarerkrankung) von der Teilnahme an den Studien ausgeschlossen. In den klinischen Studien der Phase III mit Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs unter 600 mg Kisqali mit einer Kombination ergab eine Auswertung der EKG-Daten, dass 15 Patientinnen (1,4 %) einen Post-Baseline-QTcF-Intervallwert von > 500 ms und 61 Patientinnen (5,8 %) einen QTcF-Intervallanstieg zur Baseline von > 60 ms hatten. Es gab keine Fälle von Torsade de Pointes.
Eine entsprechende Überwachung der Serumelektrolyten (einschliesslich Kalium, Calcium, Phosphor und Magnesium) sollte bei Patientinnen oder Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium und fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs vor Beginn der Behandlung, zu Beginn der ersten 6 Zyklen und danach wie klinisch indiziert durchgeführt werden. Jede Anomalie sollte behoben werden, vor und während der Kisqali-Therapie.
Reproduktionstoxizität
Auf Grundlage von Erkenntnissen mit Tieren und seines Wirkmechanismus kann Kisqali den Fötus schädigen, wenn es einer Schwangeren verabreicht wird. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, eine wirksame Verhütung für die Dauer der Therapie mit Kisqali und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Schwere Hautreaktionen
Epidermolysis acuta toxica (Toxic epidermal necrolysis, TEN) wurde unter der Behandlung mit Kisqali gemeldet. Treten Anzeichen und Symptome auf, die auf schwere Hautreaktionen hindeuten (z.B. fortschreitender, weitverbreiteter Hautausschlag, oft mit Blasen oder Schleimhautläsionen), muss Kisqali unverzüglich auf Dauer abgesetzt werden.
Interstitielle Lungenerkrankung ILD/Pneumonitis
Es wurde über das Auftreten einer ILD/Pneumonitis unter der Behandlung mit CDK4/6-Inhibitoren, einschliesslich Kisqali, berichtet.
In der klinischen Phase-III-Studie bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium wurde bei einer Patientin (Grad 1) in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI über das Auftreten einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) berichtet, während in der Gruppe mit NSAI allein keine Fälle auftraten. Pneumonitis (beliebiger Grad, 0,6 % bzw. 0,4%) wurde in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI bzw. in der Gruppe mit NSAI allein berichtet, wobei in der NSAI-Gruppe zwei Fällen vom Grad 3 auftrat. In der Gruppe mit Kisqali plus NSAI wurden keine Fälle von Pneumonitis vom Grad 3 berichtet.
In den drei klinischen Phase-III-Studien (MONALEESA-2 (A2301), MONALEESA-7 (E2301-NSAI) und MONALEESA-3 (F2301)) bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs wurde über eine kumulative Rate an interstitieller Lungentoxizität von 1.6 % unter Kisqali berichtet (0.6% in der Placebo-Gruppe), 0.4 % waren Schweregrad 3-4 (0% in der Placebo-Gruppe) und 0.1% hatten einen fatalen Verlauf. In den genannten Studien wurde über das Auftreten einer ILD (beliebiger Grad 0.3 %, einschliesslich 0.13 % vom Grad 3-4) in der Kisqali-Gruppe berichtet, während in der Placebo-Gruppe keine solchen Fälle auftraten. In der mit Kisqali bzw. Placebo behandelten Gruppe wurde über Fälle von Pneumonitis (alle Grade zusammen 0,6 % vs. 0,4 %) berichtet, jedoch traten in keiner der beiden Behandlungsgruppen Ereignisse vom Grad 3/4 auf.
Mit Kisqali wurde nach Markteinführung über zusätzliche Fälle von ILD/Pneumonitis berichtet.
Je nach Schweregrad der ILD/Pneumonitis, die tödlich verlaufen kann, ist wie in Tabelle 5 beschrieben, eine Unterbrechung der Behandlung, eine Reduzierung der Dosis oder ein Absetzen erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Patienten müssen im Hinblick auf die Lungensymptome, die auf eine ILD/Pneumonitis hindeuten, überwacht werden. Zu diesen können Hypoxie, Husten und Dyspnoe gehören (siehe «Dosierung/Anwendung).
CYP3A4-Substrate
Vorsicht ist bei gleichzeitiger Anwendung von Ribociclib mit sensitiven CYP3A4-Substraten mit geringer therapeutischer Breite angezeigt. Die Fachinformation des anderen Arzneimittels sollte hinsichtlich der Empfehlungen zur gleichzeitigen Anwendung mit CYP3A4-Inhibitoren berücksichtigt werden (siehe «Interaktionen» und «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die empfohlene Anfangsdosis von 200 mg führt bei Patientinnen mit schweren Nierenfunktionsstörungen zu einer um schätzungsweise 45 % verringerten Exposition im Vergleich zur Standarddosis bei Patientinnen mit normaler Nierenfunktion. Die Wirksamkeit bei dieser Anfangsdosis wurde nicht untersucht. Bei Patientinnen mit schweren Nierenfunktionsstörungen ist Vorsicht geboten. Anzeichen einer Toxizität sind engmaschig zu überwachen (siehe Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).
Phospholipide aus Sojabohnen
Kisqali enthält Phospholipide aus Sojabohnen (Sojalecithin). Patientinnen, die allergisch gegen Erdnuss oder Soja sind, dürfen Kisqali nicht einnehmen (siehe «Kontraindikationen»).