Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Brustkrebs im Frühstadium
Das im Folgenden dargestellte allgemeine Sicherheitsprofil basiert auf dem Datensatz von 2525 Patientinnen und Patienten, die Kisqali in Kombination mit einem nicht-steroidalen Aromatasehemmer (NSAI) in der offenen klinischen Phase-III-Studie (NATALEE) bei HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs im Frühstadium erhielten. Die mediane Dauer der Ribociclib-Behandlung in der Studie betrug 32.9 Monate, wobei 69.4 % der Patientinnen und Patienten ≥ 24 Monate und 42.8 % der Patientinnen ≥ 36 Monate behandelt wurden.
Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Ereignissen (UE), unabhängig von der Kausalität, traten bei 22.8 % der Patientinnen und Patienten auf, die Kisqali plus NSAI erhielten.
Ein dauerhaftes Absetzen der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde bei 19.7 % der Patientinnen und Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, berichtet.
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die zum dauerhaften Absetzen von Kisqali führten, waren eine erhöhte ALT (7,1 %), eine erhöhte AST (2,8 %) und Arthralgie (1,5 %).
Während der Behandlung mit Kisqali plus NSAI wurden 20 Todesfälle (0,8 %) berichtet. Tödlich verlaufende unerwünschte Ereignisse traten bei 11 Patienten (0,4 %) in der Gruppe, die Kisqali plus NSAI erhielt, auf, von denen keines Ribociclib-bedingt war.
Die häufigsten UAW in der NATALEE-Studie (mit einer Häufigkeit von > 20 % und mehr als bei NSAI allein) waren Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fatigue, Leukopenie und anormale Leberfunktionstests.
Die häufigsten UAW vom Grad ≥3 (mit einer Häufigkeit von > 2 % und einer Häufigkeit für Kisqali, die die Häufigkeit für NSAI allein übersteigt) waren Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Kopfschmerzen, Fatigue, Leukopenie und anormale Leberfunktionstests.
Fortgeschrittener oder metastasierter Brustkrebs
Bei den nachstehend beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden alle Quellen von sicherheitsrelevanten Informationen, einschliesslich klinischer Studien, Postmarketingstudien und Berichten aus der Literatur berücksichtigt. Die Häufigkeiten der UAW basiert auf dem gepoolten Datensatz von 1065 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom, die Kisqali in Kombination mit einer endokrinen Therapie in doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase-III-Studien ((MONALEESA-2, MONALEESA-7-NSAI-Arm, MONALEESA-3) erhalten haben (N=582 in Kombination mit Aromatasehemmer und N=483 in Kombination mit Fulvestrant).
Die mediane Dauer der Exposition mit Kisqali im gesamten gepoolten Phase-III-Studiendatensatz betrug 19,2 Monate, wobei 61,7 % der Patientinnen dieses > 12 Monate erhielten.
Dosisreduzierungen aufgrund unerwünschter Ereignisse (AEs), ungeachtet ihrer Ursache, traten bei 39,5 % der Patientinninnen auf, die Kisqali in klinischen Studien der Phase III ungeachtet der Kombination erhielten, und bei 4,3 % der Patientinnen, die Placebo erhielten. Eine dauerhafte Unterbrechung aufgrund unerwünschter Ereignisse wurde für 8,7 % der Patientinnen, die Kisqali plus eine Kombination, erhielten, und für 3,1 % der Patientinnen gemeldet, die Placebo plus eine Kombination erhielten. Die häufigsten AEs, die zu einem permanenten Abbruch von Kisqali mit einer der Kombinationen führten, waren eine erhöhte ALT (4,5 %), eine erhöhte AST (2,5 %) und Erbrechen (1,1 %).
In der gepoolten Analyse der drei Phase-III-Studien wurden 22 Todesfälle während der Behandlung (2,1 %) bei Patientinnen unter Kisqali plus Kombination gegenüber 16 Fällen (2,0 %) bei Patientinnen unter Placebo mit Kombination beobachtet . Abgesehen von der Krankheitsprogression als häufigste Todesursache wurden bei Patientinnen, die mit Kisqali und einer Kombinationstherapie behandelt wurden, über drei behandlungsbedingte Todesfälle berichtet. Die Todesursachen waren akutes Lungenversagen (1-mal) (0,1 %), akutes Atmungsversagen (2-mal) (0,2 %) und plötzlicher Tod (bei einem Patienten, der eine Hypokaliämie vom Grad 3 und eine QT-Verlängerung vom Grad 2 aufwies, die beide 10 Tage vor dem Ereignis gemeldet worden waren und sich am selben Tag auf Grad 1 verbessert hatten) (1-mal) (0,1 %).
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen in den gepoolten Phase-III-Studien (gemeldet in einer Häufigkeit von > 20 % und bei denen die Rate für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Neutropenie, Infektionen, Übelkeit, Müdigkeit, Durchfall, Leukopenie, Erbrechen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Haarausfall, Husten, Ausschlag, Rückenschmerzen, Anämie und anormale Leberfunktionstests.
Die häufigsten UAW Grad 3/4 in den gepoolten Daten (gemeldet in einer Häufigkeit von > 2 % und bei denen die Häufigkeit für Kisqali die Häufigkeit für Placebo überstieg) waren Neutropenie, Leukopenie, anormale Leberfunktionstests, Lymphopenie, Infektionen, Rückenschmerzen, Anämie, Müdigkeit, Hypophosphatämie und Erbrechen.
Darüber hinaus wurde die Sicherheit von Kisqali in Kombination mit Letrozol auch bei Männern (n = 39) untersucht, und zwar in einer offenen, multizentrischen klinischen Studie (COMPLEEMENT-1) zur Behandlung von Patienten mit Hormonrezeptor(HR)-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, die zuvor noch keine Hormontherapie wegen der fortgeschrittenen Erkrankung erhalten hatten. Die mediane Dauer der Exposition gegenüber Kisqali betrug 20,8 Monate (Spanne: 0,5 bis 30,6 Monate).
Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei Männern unter der Therapie mit Kisqali plus Letrozol und Goserelin oder Leuprolid waren mit denen vergleichbar, die bei Frauen auftraten, die mit Kisqali plus endokriner Therapie behandelt wurden. Die Häufigkeit einer Verlängerung des QT-Intervalls war bei behandelten männlichen Patienten gegenüber Frauen erhöht (siehe «Unerwünschte Wirkungen – QT-Intervallverlängerung»).
Zusammenfassung der unerwünschten Arzneimittelwirkungen
Die in diesem Abschnitt beschriebenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) traten bei 1.065 Patientinnen mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs auf, die in klinischen Studien der Phase III (MONALEESA2, MONALEESA7 NSAI-Arm, MONALEESA3) 600 mg Kisqali in Kombination mit einer endokrinen Therapie erhielten, sowie bei 2.525 Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium, die in einer klinischen Phase-III-Studie (NATALEE) 400 mg Kisqali in Kombination mit einem NSAI erhielten. Aufgrund der unterschiedlichen Anfangsdosierungen werden die Häufigkeitskategorien basierend auf der höchsten beobachteten Häufigkeit bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs und Brustkrebs im Frühstadium angegeben, sie basiert überwiegend auf Beobachtungen bei fortgeschrittenem Brustkrebs, wo die höhere Anfangsdosis von 600 mg angewendet wurde.
UAWs sind gelistet nach Organklasse des MedDRA-Systems. Innerhalb einer jeden Organklasse sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen nach Häufigkeit angegeben, die häufigsten Reaktionen zuerst. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppierung sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen in der Reihenfolge ihres Schweregrads aufgeführt. Darüber hinaus basiert die korrespondierende Häufigkeitskategorie für jede unerwünschte Arzneimittelwirkung auf den folgenden Konventionen (CIOMS III): sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis < 1/10); gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100); selten (≥1/10.000 bis < 1/1.000); sehr selten (< 1/10.000).
Infektionen und Parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: Infektionen (47%; Grad 3-4: 5%)
(Harnwegsinfekte, Atemwegsinfekte, Gastroenteritis, Sepsis (<1%))
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Neutropenie (75%; Grad 3-4: 62%), Leukopenie (33%; Grad 3-4: 17%), Anämie (21%; Grad 3-4: 4%), Lymphopenie (12%; Grad 3-4: 6%)
Häufig: Thrombozytopenie, Febrile Neutropenie
Augenerkrankungen
Häufig: Tränensekretion verstärkt, Trockene Augen
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Verminderter Appetit (17%; Grad 3-4: 1%)
Häufig: Hypocalcämie, Hypokaliämie, Hypophosphatämie
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Kopfschmerzen (27%; Grad 3-4: 1%), Schwindel (14%; Grad 3-4: < 1%)
Häufig: Vertigo
Herzerkrankungen
Häufig: Synkope, Elektrokardiogramm QT-Verlängerung
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Sehr häufig: Husten (24%; Grad 3-4: <1%), Dyspnoe (12%; Grad 3-4: 1%)
Häufig: ILD/Pneumonitis
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Rückenschmerzen (24%; Grad 3-4: 2%)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Übelkeit (47%; Grad 3-4: 2%), Diarrhö (33%; Grad 3-4: 2%), Erbrechen (29%; Grad 3-4: 2%), Verstopfung (25%; Grad 3-4: 1%), Abdominalschmerz, Schmerzen Oberbauch (20%; Grad 3-4: 2%) ,Stomatitis (14%; Grad 3-4: <1%), Dyspepsie (10%; Grad 3-4: <1%)
Häufig: Dysgeusie (Geschmackstörung)
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Anormale Leberfunktionstests (22%; Grad 3-4: 10%) (erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhtes Bilirubin im Blut)
Häufig: Hepatotoxizität (hepatische Zytolyse, hepatozelluläre Schädigung, medikamenten-induzierte Leberschädigung, Hepatotoxizität, Leberversagen, Autoimmunhepatitis (Einzelfall))
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Sehr häufig: Haarausfall (25%; Grad 3-4: 0%), Hautausschlag (24%; Grad 3-4: 1%) (Ausschlag, makulopapulöser Ausschlag, Ausschlag mit Juckreiz), Juckreiz (19%; Grad 3-4: <1%)
Häufig: trockene Haut, Erythem, Vitiligo
Selten: Erythema multiforme
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Erhöhtes Kreatinin im Blut
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Müdigkeit (Fatigue) (35%; Grad 3-4: 2%), Peripheres Ödem (16%; Grad 3-4: <1%), Pyrexie (16%; Grad 3-4: <1%), Asthenie (17%; Grad 3-4: 1%)
Häufig: Schmerzen im Oropharynx, Mundtrockenheit,
Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung
Die Informationen über die folgende unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW) stammt aus den Erfahrungen mit Kisqali nach der Markteinführung, die aus spontanen Fallberichten gewonnen wurden, sowie von Fällen aus der Literatur. Da diese unerwünschte Arzneimittelwirkung spontan aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet wurde, ist es nicht möglich, ihre Häufigkeit zuverlässig abzuschätzen. Deshalb werden diese als «unbekannt» eingestuft.
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufigkeit unbekannt: Epidermolysis acuta toxica
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Neutropenie
Der Schweregrad der Neutropenie ist abhängig von der Konzentration.
In der Phase-III-Studie bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium war Neutropenie ein häufig berichtetes Laborergebnis. Ein Behandlungsabbruch aufgrund einer Neutropenie war bei Patientinnen und Patienten, die Kisqali plus NSAI erhielten, gering (1,1 %) (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Neutropenie wurde am häufigsten durch die Laborergebnisse den Phase III-Studien bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs gemeldet. Auf Grundlage ihres Schweregrads wurde die Neutropenie durch labortechnische Überwachung, Dosisunterbrechung und/oder Dosisänderung behandelt. Ein Abbruch der Behandlung aufgrund von Neutropenie war selten (0,8 %) bei Patientinnen, die Kisqali und eine Kombinationstherapie erhielten (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») .
Je nach Schweregrad wurde die Neutropenie durch Überwachung der Laborwerte, Absetzen von Kisqali und/oder eine Anpassung der Dosis behandelt. Alle Patientinnen und Patienten sollten angewiesen werden, jedes Auftreten von Fieber sofort zu melden.
Hepatobiliäre Toxizität
In der Phase-III-Studie bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium traten Ereignisse hepatobiliärer Toxizität bei einem höheren Anteil der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI im Vergleich zur Gruppe mit NSAI allein auf (26.4 % bzw. 11.2 %), wobei bei den mit Kisqali plus NSAI behandelten Patientinnen und Patienten mehr UE vom Grad 3/4 gemeldet wurden (8,6 % bzw. 1,7 %). Dosisunterbrechungen aufgrund von Ereignissen hepatobiliärer Toxizität wurden bei 12.4 % der mit Kisqali plus NSAI behandelten Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium berichtet, hauptsächlich aufgrund erhöhter ALT (10.1 %) und/oder erhöhter AST (6,8 %). Eine Dosisanpassung aufgrund von Ereignissen hepatobiliärer Toxizität wurde bei 2,6 % der mit Kisqali plus NSAI behandelten Patientinnen und Patienten berichtet, hauptsächlich aufgrund erhöhter ALT (1,9 %) und/oder erhöhter AST (0,6 %) . Ein Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund von anormalen Leberfunktionstests und Hepatotoxizität trat bei 8,9 % bzw. 0,1 % der Patientinnen und Patienten auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
In den klinischen Studien der Phase III bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs trat eine hepatobiliäre Toxizität (einschliesslich Hepatotoxizität und anormale Leberfunktionstests UAWs wie oben angegeben) bei einem grösseren Teil der Patientinnen in den Behandlungsarmen Kisqali mit einer Kombination auf als in Behandlungsarmen Placebo mit einer Kombination (27,3 % bzw. 19,6 %), wobei mehr unerwünschte Ereignisse von Grad 3/4 bei Patientinnen beobachtet wurden, die Kisqali plus Kombination erhielten (13,2 % bzw. 6,1 %). Dosisunterbrechungen und/oder -anpassungen aufgrund von hepatotobiliärer Toxizität wurden für 12,3 % der mit Kisqali behandelten Patienten festgestellt vorrangig aufgrund erhöhter ALT (7,9 %) und/oder erhöhter AST (7,3 %). Der Abbruch der Behandlung mit Kisqali aufgrund anormaler Leberfunktionstests/Hepatotoxizität betrug 2,4 % bzw. 0,3 % (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
QT-Intervallverlängerung
In der Phase-III-Studie wurde bei Patientinnen und Patienten mit Brustkrebs im Frühstadium bei 5,3 % der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI und bei 1,4 % der Patientinnen und Patienten in der Gruppe mit NSAI allein über Ereignisse einer QT-Intervallverlängerung berichtet. In der Gruppe, die Kisqali plus NSAI erhielt, traten QT-Intervallverlängerungen vor allem in Form von EKG-QT-Verlängerungen auf (4,3 %), was die einzige bestätigte unerwünschte Arzneimittelwirkung von Kisqali war. Dosisunterbrechungen wurden bei 1,1 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen und Patienten aufgrund von EKG-QT-Verlängerungen und Synkopen berichtet. Dosisanpassungen wurden bei 0,1 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen und Patienten aufgrund von EKG-QT-Verlängerungen berichtet.
Eine zentrale Analyse der EKG-Daten ergab 10 Patientinnen/Patienten (0,4 %) mit mindestens einem QTcF-Intervall von > 480 ms im Vergleich zum Ausgangswert in der Gruppe mit Kisqali plus NSAI und 4 Patientinnen/Patienten (0,2 %) in der Gruppe, die nur NSAI erhielt. Bei den Patientinnen und Patienten in der Kisqali plus NSAI-Gruppe, die eine QTcF-Intervallverlängerung von > 480 ms aufwiesen, betrug die mediane Zeit bis zum Auftreten 15 Tage, und diese Veränderungen waren nach einer Dosisunterbrechung und/oder Dosisanpassung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Klinische Pharmakologie»). Eine Veränderung des QTcF-Intervalls von > 60 ms gegenüber dem Ausgangswert wurde bei 19 Patientinnen/Patienten (0,8 %) in der Kisqali plus NSAI-Gruppe beobachtet, und ein QTcF-Intervall von > 500 ms ausgehend vom Ausgangswert wurde bei 3 Patientinnen/Patienten (0,1 %) in der Kisqali plus NSAI-Gruppe beobachtet.
In den klinischen Studien der Phase III bei Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs hatten 9,3 % der Patientinnen im Behandlungsarm mit Kisqali und 3,5 % im Behandlungsarm mit Placebo mindestens ein Ereignis einer QT-Intervallverlängerung (einschliesslich EKG QT verlängert, Synkope). Dosisunterbrechungen/-anpassungen wurden für 2,9 % der mit Kisqali behandelten Patientinnen aufgrund Elektrokardiogramm-QT-Intervallverlängerung und Synkope gemeldet.
Eine zentrale Auswertung von EKG-Daten (Durchschnitt Triplikate) ergab 55 Patientinnen (5,2 %) und 12 Patientinnen (1,5 %) mit mindestens einem post-Baseline QTcF > 480 ms im Behandlungsarm mit Kisqali bzw. im Behandlungsarm mit Placebo. Bei den Patienten, die eine QTcF-Verlängerung von > 480 ms hatten, betrug die mediane Zeit bis zum Beginn 15 Tage, ungeachtet der Kombination und diese Änderungen waren durch eine Dosisunterbrechung und /oder - reduzierung reversibel (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und « Klinische Wirksamkeit»).
In E2301 (MONALEESA-7) war die beobachtete mittlere QTcF-Erhöhung ab Baseline ungefähr mehr als 10 ms höher in der Tamoxifen/Placebo-Untergruppe als in der NSAI/Placebo-Untergruppe, was nahelegt, dass Tamoxifen einen QTcF- verlängernden Effekt hatte, der zu den in der Ribociclib/Tamoxifen-Gruppe festgestellten QTcF-Werten beigetragen haben könnte. Im Placebo-Arm trat eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline bei 6 von 90 (6,7 %) Patientinnen unter Tamoxifen und bei keiner Patientin unter einem NSAI auf. Eine Erhöhung von über 60 ms ab Baseline der QTcF wurde bei 14 von 87 (16,1 %) der Patientinnen unter Ribociclib/Tamoxifen und bei 18 von 245 (7,3 %) der Patientinnen unter Ribociclib/NSAI beobachtet. Es wird nicht empfohlen, Kisqali in Kombination mit Tamoxifen anzuwenden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
In A2404 (COMPLEEMENT-1) trat die Nebenwirkung einer EKG QT-Verlängerungen häufiger bei Männern (5/39, 12.8%) als bei Frauen (213/3207, 6.6%) auf. In ähnlicher Weise kam es in dieser Studie bei männlichen Patienten (35,9 %; 10,3 %) im Vergleich zu weiblichen Patienten (28,5 %; 5,8 %) zu einem Anstieg des QTcF-Intervalls (> 30 - ≤60 ms; > 60 ms) gegenüber der Baseline.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.