Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01FF04
Wirkungsmechanismus
PD-L1 kann auf Tumorzellen und/oder tumorinfiltrierenden Immunzellen exprimiert werden und zur Hemmung der Immunantwort gegen den Tumor in der Mikroumgebung des Tumors beitragen. Die Bindung von PD-L1 an PD-1- und B7.1-Rezeptoren auf T-Zellen und antigenpräsentierenden Zellen unterdrückt die Aktivität der zytotoxischen T-Zellen, die T-Zell-Proliferation und die Zytokinproduktion.
Avelumab ist ein humaner monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-Klasse G1 (IgG1), der gegen den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) gerichtet ist. Avelumab bindet an PD-L1 und hemmt die Wechselwirkung zwischen PD-L1 und den Rezeptoren PD-1 (programmierter Zelltod 1) und B7.1. Dadurch wird die suppressive Wirkung von PD-L1 auf zytotoxische CD8+ T-Zellen aufgehoben, was zur Wiederherstellung der gegen den Tumor gerichteten T-Zell-Antworten führt. In Tumormodellen mit syngenen Mäusen führte die Hemmung der PD-L1-Aktivität zu einem verlangsamten Tumorwachstum.
Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Avelumab in vitro mittels antikörperabhängiger zellvermittelter Zytotoxizität (ADCC) eine NK-Zellvermittelte direkte Tumorzelllyse induziert.
Pharmakodynamik
Klinische Wirksamkeit
Merkelzellkarzinom (Studie 003)
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bavencio wurde in der zweiteiligen, einarmigen, multizentrischen Studie 003 untersucht. Teil A umfasste 88 Patienten mit histologisch gesichertem metastasiertem MCC, deren Erkrankung während oder nach einer Chemotherapie zur Behandlung von Fernmetastasen fortgeschritten war und die eine Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten hatten. Teil B umfasste Patienten mit histologisch gesichertem metastasiertem MCC, die zuvor noch keine systemische Behandlung der metastasierten Erkrankung erhalten hatten. Teil B soll 112 Patienten einschliessen.
Die Patienten erhielten Avelumab in einer Dosis von 10 mg/kg einmal alle zwei Wochen bis zum Fortschreiten der Krankheit oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Patienten mit radiologisch bestätigter Krankheitsprogression konnten zusätzliche Dosen der Behandlung erhalten, sofern die Krankheitsprogression nicht mit einer deutlichen Verschlechterung des klinischen Zustandes einherging.
Das Tumoransprechen wurde alle 6 Wochen untersucht und von einem unabhängigen Endpunkt-Beurteilungskomitee (Independent Endpoint Review Committee, IERC) gemäss den Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1) beurteilt.
In Teil A war der wichtigste Wirksamkeitsendpunkt das bestätigte beste Gesamtansprechen (BOR, best overall response). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Ansprechdauer (DOR, duration of response), das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival) und das Gesamtüberleben (OS, overall survival); alle Werte wurden mit der Kaplan-Meier-Methode bestimmt.
In Teil A erfolgte eine aktualisierte Wirksamkeitsanalyse bei allen 88 Patienten nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 24 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 29,2 Monaten. Die Patienten erhielten im Median 7 Dosen Avelumab (Spanne: 1 Dosis bis 72 Dosen), und die mediane Behandlungsdauer betrug 17 Wochen (Spanne: 2 Wochen bis 158 Wochen).
Von den 88 Patienten waren 65 (74 %) männlich, das mediane Alter betrug 73 Jahre (Spanne: 33 Jahre bis 88 Jahre), 81 (92 %) Patienten waren kaukasischer Abstammung, und 49 (56 %) und 39 (44 %) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0 bzw. 1.
In Teil A betrug die objektive Ansprechrate (ORR, objective response rate) 33,0 % (95 %-Konfidenzintervall [KI]: 23,3; 43,8). Hierunter waren 10 mit Bavencio behandelte Patienten mit kompletter Remission und 19 mit Bavencio behandelte Patienten mit partieller Remission. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen nach der ersten Dosis Avelumab betrug 6 Wochen (Spanne: 6 Wochen bis 36 Wochen). Von den 29 Patienten mit einer Remission sprachen 22 (76 %) innerhalb von 7 Wochen nach der ersten Dosis Avelumab auf die Behandlung an.
Bei den 29 Patienten mit objektivem Ansprechen reichte die Ansprechdauer von 2,8 bis 31,8+ Monate. 9 Patienten sprachen am Auswertungsstichtag der Nachbeobachtungszeit von mindestens 24 Monaten weiterhin an.
Der Anteil der ansprechenden Patienten mit einer DOR ≥6 Monate betrug 93 % (95 %-KI: 75, 98), mit einer DOR ≥12 Monate 71 % (95 %-KI: 51, 85) und mit einer DOR ≥24 Monate 67 % (95 %-KI: 46, 81).
Unter den 88 behandelten Patienten betrug die PFS-Rate nach 6 Monaten 40 % (95 %-KI: 29, 50) und nach 12, 18 resp. 24 Monaten 29 % (95 %-KI: 19, 39), 29 % (95 %-KI: 19, 39) resp. 26 % (95 %-KI: 16, 36). Die OS-Rate nach 12, 18 resp. 24 Monaten betrug 50 % (95 %-KI: 39, 60), 39 % (95 %-KI: 29, 49) resp. 36 % (95 %-KI: 26, 46). Das Ansprechen der Patienten wurde unabhängig von der PD-L1-Expression und/oder dem Merkelzell-Polyomavirus-Status beobachtet.
In Teil B war der wichtigste Ergebnisparameter zur Wirksamkeit das dauerhafte Ansprechen, definiert als objektives Ansprechen (komplette Remission [CR] oder partielle Remission [PR]) mit einer Dauer von mindestens 6 Monaten; sekundäre Ergebnisparameter waren bestes Gesamtansprechen, Ansprechdauer, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben.
Die vorab spezifizierte Zwischenanalyse für Teil B umfasste 39 Patienten, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und 29 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 13 Wochen zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Datenschnitt am 24. März 2017). Eine nachfolgende explorative Zwischenanalyse für Teil B umfasste 74 Patienten, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und 39 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten zum Zeitpunkt des Datenschnitts (Datenschnitt am 26. September 2017).
Von 74 Patienten waren 51 (69 %) männlich, das mediane Alter betrug 74 Jahre (Spanne: 47 Jahre bis 89 Jahre), 49 (66 %) der Patienten waren kaukasischer Abstammung und 51 (69 %) der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 0, während 23 (31 %) der Patienten einen ECOG Performance-Status von 1 aufwiesen.
Die vorab spezifizierte Zwischenanalyse der Wirksamkeitsendpunkte basierte auf 29 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von 13 Wochen. Die objektive Ansprechrate (ORR) betrug 62,1 % (95 %-KI: 42,3; 79,3), wobei für 4 (14 %) Patienten eine komplette Remission und für 14 (48 %) Patienten eine partielle Remission berichtet wurde. Die mediane Ansprechdauer konnte nicht bestimmt werden (95 %-KI: 4 Monate, nicht bestimmbar) und reichte von einer Mindestdauer von 1,2 Monaten bis zu einer Höchstdauer von 8,3 Monaten.
Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde anhand der Daten von 39 Patienten durchgeführt, die mindestens eine Dosis Avelumab erhalten hatten, und ergab ein medianes PFS von 9,1 Monaten (95 %-KI: 1,9, nicht bestimmbar) und ein nach Kaplan-Meier geschätztes 3-Monats-PFS von 67 % (95 %-KI: 48, 80).
Die nachfolgende Zwischenanalyse der Wirksamkeitsendpunkte basierte auf 39 Patienten mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 6 Monaten. Unter diesen 39 Patienten zeigten 12 Patienten ein dauerhaftes Ansprechen von mindestens 6 Monaten. 7 (18 %) der mit Bavencio behandelten Patienten zeigten eine komplette Remission und 13 (33 %) Patienten eine partielle Remission. Bezogen auf die 74 Patienten betrug die geschätzte 3-Monats-PFS-Rate 61 % (95 %-KI: 48, 73) und der geschätzte Anteil lebender Patienten nach 3 Monaten 89 % (95 %-KI: 77, 94). Allerdings sind die Daten für die beschriebenen Raten eines dauerhaften Ansprechens über mindestens 6 Monate und des progressionsfreien Überlebens und Gesamtüberlebens noch nicht ausgereift.
Lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom (Studie B9991001)
Der Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Avelumab erfolgte in Studie B9991001, einer randomisierten, multizentrischen, unverblindeten Studie an 700 Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom, deren Erkrankung unter 4-6 Zyklen einer platinbasierten Erstlinien-Induktionschemotherapie mit Cisplatin oder Carboplatin plus Gemcitabin nicht fortgeschritten war. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung oder einem sonstigen medizinischen Zustand, der eine Immunsuppression erforderte, waren von der Teilnahme ausgeschlossen.
Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach bestem Ansprechen auf die Chemotherapie (CR/PR vs. stabile Erkrankung [SD, Stable Disease]) und Metastasierungsort (viszeral vs. nicht viszeral) zum Zeitpunkt des Beginns der Erstlinien-Induktionschemotherapie. Die Patienten wurden (1:1) randomisiert und erhielten entweder einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion plus beste unterstützende Behandlung (Best Supportive Care, BSC) oder BSC allein. Die Behandlung mit Avelumab wurde frühestens 4 Wochen und spätestens 10 Wochen nach der letzten Dosis einer platinbasierten Erstlinien-Induktionschemotherapie begonnen.
Die Behandlung mit Avelumab wurde fortgesetzt bis zum Fortschreiten der Krankheit, definiert anhand der Kriterien für die Bewertung des Ansprechens der Behandlung bei soliden Tumoren (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST v1.1) und festgestellt durch verblindete unabhängige zentrale Bewertung (Blinded Independent Central Review, BICR), oder bis zum Auftreten unzumutbarer Toxizitätserscheinungen. Die Avelumab-Gabe war auch über die RECIST-definierte Krankheitsprogression hinaus zulässig, sofern der Patient klinisch stabil war und nach Einschätzung des Prüfers von der Behandlung einen klinischen Nutzen hatte. Die Bewertung des Tumorstatus erfolgte in der Ausgangslage (Baseline) sowie 8 Wochen nach Randomisierung, dann bis einschliesslich Monat 12 nach der Randomisierung alle 8 Wochen und anschliessend alle 12 Wochen bis zur dokumentierten bestätigten Krankheitsprogression laut BICR-Bewertung gemäss RECIST v1.1.
Baseline-Merkmale waren medianes Lebensalter 69 Jahre (Spanne: 32 bis 90), 66 % der Patienten 65 Jahre oder älter, 77 % männlich, 67 % Kaukasier, ECOG PS 0 (61 %) oder 1 (39 %) in beiden Armen.
Für die Erstlinien-Induktionschemotherapie erhielten 56 % der Patienten Cisplatin plus Gemcitabin, 38 % Carboplatin plus Gemcitabin und 6 % Cisplatin plus Gemcitabin und Carboplatin plus Gemcitabin (d.h. diese Patienten erhielten einen oder mehrere Zyklen beider Kombinationen). Das beste Ansprechen auf die Erstlinien-Induktionschemotherapie war CR oder PR (72 %) oder SD (28 %). Die Metastasierungsorte vor der Chemotherapie waren viszeral (55 %) oder nicht viszeral (45 %). 51 % der Patienten hatten PD-L1-positive Tumore. 6 % der Patienten im Arm mit Avelumab plus BSC und 44 % der Patienten im Arm mit ausschliesslich BSC erhielten nach Absetzen der Behandlung einen weiteren PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitor.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt zur Beurteilung der Wirksamkeit war das Gesamtüberleben (OS) bei allen randomisierten Patienten und bei Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren. Das progressionsfreie Überleben (PFS) laut BICR-Bewertung gemäss RECIST v1.1 war ein zusätzlicher Wirksamkeitsendpunkt. Die Wirksamkeitsendpunkte wurden ab dem Zeitpunkt der Randomisierung nach 4 bis 6 Zyklen der platinbasierten Induktionschemotherapie gemessen.
Der PD-L1-Status des Tumors wurde mit dem Test Ventana-PD-L1 (SP263) ermittelt. PD-L1-positiv war definiert als PD-L1-Färbung bei ≥25 % der Tumorzellen oder PD-L1-Färbung bei ≥25 % der Immunzellen, wenn > 1 % des Tumorbereichs Immunzellen enthielt, oder PD-L1-Färbung bei 100 % der Immunzellen, wenn = 1 % des Tumorbereichs Immunzellen enthielt.
Bei der vorab festgelegten Zwischenanalyse erreichte die Studie B9991001 in beiden co-primären Populationen ihren primären Endpunkt bezüglich des OS bei allen randomisierten Patienten (N = 700): mit einem medianen OS von 21,4 Monaten (95 %-KI: 18,9; 26,1) in der Gruppe mit Avelumab plus BSC (N = 350) und mit einem medianen OS von 14,3 Monaten (95 %-KI: 12,9; 17,9) in der Gruppe, die nur mittels BSC behandelt wurde (N = 350). Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,69 (95 %-KI: 0,556, 0,863; zweiseitiger p-Wert 0,0010).
Für Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren wurde das mediane OS in der Gruppe mit Avelumab plus BSC nicht erreicht (95 %-KI: 20,3; nicht erreicht); in der Gruppe mit nur BSC betrug das mediane OS 17,1 Monate (95 %-KI: 13,5; 23,7). HR betrug 0,56 (95 %-KI: 0,404, 0,787).
Die Analyse des progressionsfreien Überlebens (PFS) wurde anhand der Daten von 700 Patienten durchgeführt und ergab ein medianes PFS von 3,7 Monaten (95 %-KI: 3,5; 5,5) für die Gruppe mit Avelumab plus BSC (N = 350) und ein medianes PFS von 2,0 Monaten (95 %-KI: 1,9; 2,7) für die Gruppe, die nur mittels BSC behandelt wurde (N = 350). Die HR betrug 0,62 (95 %-KI: 0,519; 0,751).
Für Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren betrug das mediane PFS in der Gruppe mit Avelumab plus BSC 5,7 Monate (95 %-KI: 3,7; 7,4), in der Gruppe mit nur BSC betrug das mediane PFS 2,1 Monate (95 %-KI: 1,9; 3,5). Die HR betrug 0,56 (95 %-KI: 0,431; 0,728).
Eine explorative Analyse zum medianen OS von Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren ergab für den Avelumab plus BSC-Arm (N = 139) 18,8 Monate (95 %-KI: 13,3; 22,5) und für BSC allein (N = 131) 13,7 Monate (95 %-KI: 10,8; 17,8). Die HR betrug 0,85 (95 %-KI: 0,61; 1,18).