Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Bavencio ist mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert (siehe Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen unten).
Die Sicherheit von Bavencio als Monotherapie wurde bei 2082 Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich metastasiertem MCC oder lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC untersucht, die im Rahmen klinischer Studien alle 2 Wochen 10 mg/kg Bavencio erhielten.
In dieser Patientenpopulation waren die häufigsten Nebenwirkungen unter Bavencio als Monotherapie Ermüdung (30,0 %), Übelkeit (23,6 %), Diarrhö (18,5 %), Obstipation (18,1 %), verminderter Appetit (17,6 %), infusionsbedingte Reaktionen (15,9 %), Erbrechen (15,6 %) und erniedrigtes Gewicht (14,5 %).
Die häufigsten Nebenwirkungen ≥3. Grades waren Anämie (5,6 %), Hypertonie (3,9 %), Hyponatriämie (3,6 %), Dyspnoe (3,5 %) und Abdominalschmerzen (2,6 %). Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und infusionsbedingte Reaktionen.
Tabellarische Aufstellung der Nebenwirkungen
In Tabelle 2 sind Nebenwirkungen gelistet, die unter Bavencio (alle 2 Wochen 10 mg/kg) bei Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich metastasiertem MCC oder lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem UC und Patienten aus weiteren Studien auftraten.
Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig ≥10 %; häufig ≥1 %, < 10 %; gelegentlich ≥0,1 %, < 1 %; selten ≥0,01 %, < 0,1 %; sehr selten < 0,01 %.
Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen bei Patienten unter Behandlung mit Bavencio

* Immunvermittelte Nebenwirkungen basierend auf einer medizinischen Fallanalyse
+ Identifiziert als Nebenwirkung in Avelumab-Studien zu nicht zugelassenen Indikationen.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Die Daten der nachfolgenden immunvermittelten Nebenwirkungen stammen von 2571 Patienten, einschliesslich 1650 Patienten aus Studie 001, 88 Patienten aus Studie 003, 344 Patienten aus Studie B9991001 und 489 Patienten aus weiteren Studien, die Bavencio erhalten hatten (siehe Zusammenfassung des Sicherheitsprofils).
In Studie B9991001 traten die folgenden immunvermittelten Nebenwirkungen häufiger als im gesamten Sicherheitspool auf: immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen (12,2 %), immunvermittelter Rash (10,2 %), immunvermittelte Nephritis und renale Dysfunktion (1,7 %).
Die Behandlungsleitlinien für diese Nebenwirkungen sind unter Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen beschrieben.
Immunvermittelte Pneumonitis
Insgesamt entwickelten 1,2 % (31/2571) der Patienten eine immunvermittelte Pneumonitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 1 (weniger als 0,1 %) Patient tödlich. Eine immunvermittelte Pneumonitis 4. Grades lag bei 1 (weniger als 0,1 %) Patient vor und bei 6 (0,2 %) Patienten eine immunvermittelte Pneumonitis 3. Grades.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Pneumonitis betrug 2,7 Monate (Spanne: 3 Tage bis 13,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 8,1 Wochen (Spanne: 4 Tage bis 7,9 Monate).
Bavencio wurde bei 0,4 % (9/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Pneumonitis abgesetzt. Alle 31 Patienten mit immunvermittelter Pneumonitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 24 (77,4 %) der 31 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 12 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 22,3 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Pneumonitis bei 20 (64,5 %) der 31 Patienten abgeklungen.
Immunvermittelte Hepatitis
Insgesamt entwickelten 2,0 % (52/2571) der Patienten eine immunvermittelte Hepatitis. Unter diesen Patienten verlief die Erkrankung bei 2 (0,1 %) Patienten tödlich. Bei 34 (1,3 %) Patienten lag eine immunvermittelte Hepatitis 3. Grades vor und eine immunvermittelte Hepatitis 4. Grades lag bei 3 (0,1 %) Patienten vor.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Hepatitis betrug 2,8 Monate (Spanne: 9 Tage bis 14,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,1 Monate (Spanne: 1 Tag bis 8,9 Monate).
Bavencio wurde bei 1,4 % (36/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Hepatitis abgesetzt. 51 (98,1 %) Patienten mit immunvermittelter Hepatitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 48 (92,3 %) der 51 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 17 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 10,2 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Hepatitis bei 39 (75,0 %) der 52 Patienten abgeklungen.
Immunvermittelte Kolitis
Insgesamt entwickelten 1,7 % (44/2571) der Patienten eine immunvermittelte Kolitis, darunter hatten 19 (0,7 %) eine immunvermittelte Kolitis 3. Grades.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Kolitis betrug 2,7 Monate (Spanne: 2 Tage bis 14,0 Monate). Die mediane Dauer betrug 3,9 Wochen (Spanne: 1 Tag bis 14+ Monate).
Bavencio wurde bei 0,5 % (13/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Kolitis abgesetzt. Alle 44 Patienten mit immunvermittelter Kolitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 31 (70,5 %) der 44 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 17 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 4,6 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Kolitis bei 32 (72,7 %) der 44 Patienten abgeklungen.
Immunvermittelte Pankreatitis
Insgesamt entwickelten 0,2 % (4/2571) der Patienten eine immunvermittelte Pankreatitis, darunter 1 (weniger als 0,1 %) Fall mit tödlichem Ausgang.
Bei 1 (< 0,1 %) Patienten lag eine immunvermittelte Pankreatitis 3. Grades vor, und ein Patient hatte eine immunvermittelte Pankreatitis 4. Grades. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Pankreatitis betrug 2,1 Monate (Spanne: 42 Tage bis 3,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Spanne: 7 Tage bis 2,6 Monate).
Bavencio wurde bei 0,2 % (4/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Pankreatitis abgesetzt. Alle 4 Patienten mit immunvermittelter Pankreatitis wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 3 (75,0 %) der 4 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide für eine mediane Dauer von 9 Tagen (Spanne: 2 Tage bis 2,1 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Pankreatitis bei 2 (50,0 %) der 4 Patienten abgeklungen.
Immunvermittelte Myokarditis
Insgesamt entwickelten 0,1 % (3/2571) der Patienten eine immunvermittelte Myokarditis, darunter 2 (0,1 %) Fälle mit tödlichem Ausgang.
Bei 1 (< 0,1 %) Patienten lag eine immunvermittelte Myokarditis 3. Grades vor. Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Myokarditis betrug 29 Tage (Spanne: 27 Tage bis 29 Tage). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 1 Tag bis 5,6 Monate).
Bavencio wurde bei 0,1 % (3/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelter Myokarditis abgesetzt. 2 (66,7 %) Patienten mit immunvermittelter Myokarditis wurden mit Kortikosteroiden behandelt (alle hochdosierte) für eine mediane Dauer von 9,8 Monaten (Spanne: 13 Tage bis 19,2 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Myokarditis bei keinem der 3 Patienten abgeklungen.
Immunvermittelte Endokrinopathien
Schilddrüsenerkrankungen
Insgesamt entwickelten 10,2 % (261/2571) der Patienten immunvermittelte Schilddrüsenerkrankungen, darunter waren 238 (9,3 %) Patienten mit einer Hypothyreose, 40 (1,6 %) Patienten mit einer Hyperthyreose und 14 (0,5 %) Patienten mit einer Thyroiditis. Unter diesen Patienten lag bei 6 (0,2 %) Patienten eine immunvermittelte Schilddrüsenerkrankung 3. Grades vor.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten der Schilddrüsenerkrankungen betrug 2,8 Monate (Spanne: 2 Wochen bis 19,4 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 3 Tage bis mehr als 27,6 Monate).
Bavencio wurde bei 0,2 % (5/2571) der Patienten aufgrund von immunvermittelten Schilddrüsenerkrankungen abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts waren die Schilddrüsenerkrankungen bei 29 (11,1 %) der 261 Patienten abgeklungen.
Nebenniereninsuffizienz
Insgesamt entwickelten 0,8 % (20/2571) der Patienten eine immunvermittelte Nebenniereninsuffizienz. Unter diesen Patienten lag bei 3 (0,1 %) Patienten eine Erkrankung 3. Grades vor.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz betrug 3,6 Monate (Spanne: 1 Tag bis 8,7 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 2 Tage bis mehr als 15,5 Monate).
Bavencio wurde bei 0,1 % (2/2571) der Patienten aufgrund einer immunvermittelten Nebenniereninsuffizienz abgesetzt. 19 (95,0 %) Patienten mit immunvermittelter Nebenniereninsuffizienz wurden mit Kortikosteroiden behandelt und 7 (35,0 %) der 19 Patienten erhielten hohe Dosen systemischer Kortikosteroide (≥40 mg Prednison oder Äquivalent) für eine mediane Dauer von 5 Tagen (Spanne: 1 Tag bis 24 Tage). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die Nebenniereninsuffizienz bei 7 (35,0 %) Patienten unter Kortikosteroidtherapie abgeklungen.
Diabetes mellitus Typ 1
Bei 0,4 % (10/2571) der Patienten trat Diabetes mellitus Typ 1 ohne alternative Ätiologie auf. Bei 6 (0,2 %) Patienten lag ein Diabetes mellitus Typ 1 3. Grades vor.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten des Diabetes mellitus Typ 1 betrug 2,6 Monate (Spanne: 1 Tag bis 18,7 Monate). Die mediane Dauer konnte nicht bestimmt werden (Spanne: 14 Tage bis mehr als 14,0 Monate).
Bavencio wurde bei 0,1 % (3/2571) der Patienten wegen eines Diabetes mellitus Typ 1 abgesetzt. Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war der Diabetes mellitus Typ 1 bei 2 (20 %) der Patienten abgeklungen.
Immunvermittelte Nephritis und Nierenfunktionsstörungen
Bei 0,4 % (9/2571) der Patienten trat eine immunvermittelte Nephritis auf. Bei 3 (0,1 %) Patienten lag eine immunvermittelte Nephritis 3. Grades vor.
Die mediane Zeit bis zum Auftreten der immunvermittelten Nephritis betrug 1,9 Monate (Spanne: 2,9 Wochen bis 21,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 6,1 Monate (Spanne: 4 Tage bis 6,1 Monate).
Bavencio wurde bei 0,2 % (4/2571) der Patienten wegen einer immunvermittelten Nephritis abgesetzt. Alle 9 Patienten mit immunvermittelter Nephritis wurden mit Kortikosteroiden behandelt. 8 (88,9 %) dieser 9 Patienten erhielten hochdosierte Kortikosteroide über eine mediane Dauer von 2,1 Wochen (Spanne: 3 Tage bis 2,8 Monate). Zum Zeitpunkt des Datenschnitts war die immunvermittelte Nephritis bei 5 (55,6 %) der Patienten abgeklungen.
Immunogenität
Wie alle therapeutischen Proteine kann auch Avelumab potentiell eine Immunantwort auslösen. Von 1738 Patienten, die einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion erhielten, waren 1627 Patienten hinsichtlich therapiebedingter Anti-Drug-Antikörper (ADA) auswertbar und 96 (5,9 %) wurden positiv getestet. Bei positiv auf neutralisierende Antikörper getesteten Patienten kann ein erhöhtes Risiko infusionsbedingter Reaktionen bestehen (etwa 40 % bei Patienten, die jemals positiv getestet wurden, bzw. 25 % bei Patienten, die noch nie positiv getestet wurden).
Eine andere ADA-Methode zur Beurteilung therapiebedingter ADA bei Patienten unter Behandlung mit Avelumab wurde in der Studie B9991001 eingesetzt. Von den 344 Patienten, die einmal alle 2 Wochen 10 mg/kg Avelumab als intravenöse Infusion plus beste unterstützende Behandlung (Best Supportive Care, BSC) erhielten, waren 325 hinsichtlich therapiebedingter ADA auswertbar; 62 (19,1 %) wurden positiv getestet.
Patienten mit UC, welche positiv waren für behandlungsbedingte ADA, hatten eine erniedrigte systemische Avelumab Exposition (siehe Pharmakokinetik).
Auf Grundlage der verfügbaren Daten, einschliesslich der niedrigen Inzidenz der Immunogenität, ist der Einfluss von ADA auf die Sicherheit und Wirksamkeit des Arzneimittels nicht bekannt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.