Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AP57
Wirkungsmechanismus
Maviret kombiniert die zwei pangenotypischen, direkt wirkenden Virostatika Glecaprevir (NS3/4A-Proteaseinhibitor) und Pibrentasvir (NS5A-Inhibitor), die das Hepatits-C-Virus in unterschiedlichen Phasen des viralen Lebenszyklus angreifen.
Glecaprevir
Bei Glecaprevir handelt es sich um einen pangenotypischen Inhibitor der HCV-NS3/4A-Protease, die für die proteolytische Aufspaltung des HCV-kodierten Polyproteins (in die reifen Formen der Proteine NS3, NS4A, NS4B, NS5A und NS5B) benötigt wird und für die Virusreplikation essentiell ist. In einem biochemischen Assay hemmte Glecaprevir die proteolytische Aktivität rekombinanter NS3/4A-Enzyme aus klinischen Isolaten der HCV-Genotypen 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a und 6a mit IC50-Werten im Bereich von 3,5 bis 11,3 nM.
Pibrentasvir
Pibrentasvir ist ein pangenotypischer Inhibitor des HCV-NS5A-Proteins, das für die virale RNA-Replikation und Virionmorphogenese essentiell ist. Der Wirkungsmechanismus von Pibrentasvir wurde anhand der antiviralen Aktivität in Zellkultur und anhand von Mapping-Studien zur Wirkstoffresistenz charakterisiert.
Pharmakodynamik
Antivirale Aktivität
Die EC50-Werte von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen ungekürzte oder chimäre Replikons, die NS3 bzw. NS5A aus Laborstämmen kodierten, sind in Tabelle 5 dargestellt.
Tabelle 5: Aktivität von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen Replikon-Zelllinien der HCV Genotypen 1-6

n.v. = nicht verfügbar
Die EC50-Werte von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen chimäre Replikons, die NS3 bzw. NS5A aus klinischen Isolaten kodierten, sind in Tabelle 6 dargestellt.
Tabelle 6: Aktivität von Glecaprevir und Pibrentasvir gegen transiente Replikons, die NS3 bzw. NS5A aus klinischen Isolaten der HCV-Genotypen 1-6 enthalten

n.v. = nicht verfügbar
Kombinierte Wirkung in vitro
Die Beurteilung der Kombination von Glecaprevir und Pibrentasvir ergab in Zellkulturtests mit HCV-Genotyp-1-Replikons keine antagonistische antivirale Aktivität.
Resistenz
In Zellkultur
Aus Zellkulturen ausgewählte oder für die Inhibitorklasse wichtige Aminosäuresubstitutionen in NS3 bzw. NS5A wurden in Replikons phänotypisch charakterisiert.
Für die Substanzklasse der HCV-Proteaseinhibitoren wichtige Substitutionen an den NS3-Positionen 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 oder 170 hatten keinen Einfluss auf die Aktivität von Glecaprevir. Substitutionen an der Aminosäureposition 168 bei NS3 hatten keinen Einfluss beim Genotyp 2, während einige Substitutionen an Position 168 die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um das bis zu 55-Fache (Genotyp 1, 3, 4) bzw. um das >100-Fache (Genotyp 6) verringerten. Einige Substitutionen an Position 156 reduzierten die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir (Genotypen 1 bis 4) um das >100-Fache. Substitutionen an der Aminosäureposition 80 führten zu keiner Reduktion der Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir, abgesehen von der Q80R-Substitution bei Genotyp 3a, wodurch die Empfindlichkeit gegenüber Glecaprevir um das 21-Fache verringert wurde.
Einzelne, für die Substanzklasse der NS5A-Inhibitoren wichtige Substitutionen an den NS5A-Positionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93 bei den Genotypen 1 bis 6 hatten keinen Einfluss auf die Aktivität von Pibrentasvir. Insbesondere hatte die Substitution A30K oder Y93H beim Genotyp 3a keinen Einfluss auf die Aktivität von Pibrentasvir. Einige Substitutionskombinationen bei den Genotypen 1a und 3a (einschliesslich A30K+Y93H bei Genotyp 3a) zeigten eine Verringerung der Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir.
Im Genotyp 3b Replikon verringerte die Präsenz der natürlich vorkommenden Polymorphismen K30 und M31 in NS5A die Empfindlichkeit für Pibrentasvir um das 24-fache verglichen zur Aktivität von Pibrentasvir im Genotyp 3a Replikon.
In klinischen Studien
Studien bei Patienten mit oder ohne Zirrhose, die nicht vorbehandelt oder mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren
23 der rund 2'400 Patienten, die 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret in den klinischen Phase-2- und -3-Zulassungsstudien behandelt wurden, erlitten ein virologisches Versagen (2 mit Genotyp 1-, 2 mit Genotyp 2-, 19 mit Genotyp-3-Infektion).
Von den 2 mit Genotyp 1 infizierten Patienten, die ein virologisches Versagen erlitten, wies ein Patient behandlungsbedingte Substitutionen auf, und zwar A156V in NS3 und Q30R/L31M/H58D in NS5A, während beim anderen eine Q30R/H58D-Substitution in NS5A vorlag (Y93N war zu Studienbeginn und nach Behandlung vorhanden).
Bei den 2 mit Genotyp 2 infizierten Patienten wurden keine behandlungsbedingten NS3- oder NS5A-Substitutionen beobachtet (der M31-Polymorphismus in NS5A war bei beiden Patienten zu Studienbeginn und nach Behandlung vorhanden).
Bei 12 von den 19 mit Genotyp 3 infizierten Patienten, die 8, 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden und ein virologisches Versagen erlitten, wurden die behandlungsbedingten NS3-Substitutionen Y56H/N, Q80K/R, A156G oder Q168L/R beobachtet. Bei 5 Patienten waren A166S oder Q168R zu Studienbeginn und nach Behandlung vorhanden. Bei 17 Patienten wurden die behandlungsbedingten NS5A-Substitutionen S24F, M28G/K, A30G/K, L31F, P58T oder Y93H beobachtet und 13 Patienten wiesen zu Studienbeginn und nach Behandlung A30K (n=9) oder Y93H (n=5) auf.
Studien bei Patienten mit oder ohne kompensierte Zirrhose, die mit NS3/4A Protease- und/oder NS5A-Inhibitoren vorbehandelt waren
10 von 113 Patienten, die in der MAGELLAN-1-Studie 12 oder 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden, erlitten ein virologisches Versagen.
Bei 7 von den 10 mit Genotyp 1 infizierten Patienten mit virologischem Versagen wurden die behandlungsbedingten NS3-Substitutionen V36A/M, R155K/T, A156G/T/V oder D168A/T beobachtet. 5 der 10 Patienten wiesen zu Studienbeginn und nach Behandlung eine Kombination aus V36M, Y56H, R155K/T oder D168A/E in NS3 auf. Alle mit Genotyp 1 infizierten Patienten mit virologischem Versagen hatten zu Studienbeginn mindestens eine NS5A-Substitution L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, P32-Deletion, H58C/D oder Y93H; bei 7 Patienten wurden zum Zeitpunkt des Versagens die zusätzlichen behandlungsbedingten NS5A-Substitutionen M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D oder Y93H beobachtet.
Auswirkung von HCV-Aminosäurepolymorphismen zu Studienbeginn auf das Therapieansprechen
Zur Untersuchung des Zusammenhangs zwischen zu Studienbeginn vorliegenden Polymorphismen und dem Ergebnis der Behandlung sowie zur Charakterisierung von Substitutionen nach virologischem Versagen wurden die gepoolten Daten von nicht vorbehandelten und mit (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Patienten, die in klinischen Phase-2- und -3-Studien mit Maviret behandelt wurden, ausgewertet. Zu Studienbeginn vorliegende Polymorphismen gegenüber einer subtypenspezifischen Referenzsequenz an den Aminosäurepositionen 155, 156 und 168 in NS3 sowie 24, 28, 30, 31, 58, 92 und 93 in NS5A wurden bei einer Nachweisgrenze von 15% mittels Next-Generation-Sequenzierung untersucht. Zu Studienbeginn vorliegende NS3-Polymorphismen wurden bei 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) und 2,9% (1/34) der mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 infizierten Patienten nachgewiesen. Zu Studienbeginn vorliegende NS5A-Polymorphismen wurden bei 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) und 54,1% (20/37) der mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 infizierten Patienten nachgewiesen.
Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6: Zu Studienbeginn vorliegende Polymorphismen bei Genotyp 1, 2, 4, 5 und 6 hatten keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis.
Genotyp 3: NS3-Polymorphismen zu Studienbeginn hatten bei den 313 mit Genotyp 3 infizierten Patienten keinen Einfluss auf das Behandlungsergebnis. Alle Patienten (100%, 15/15) mit Y93H in NS5A zu Studienbeginn erzielten eine SVR12. Von den Patienten, die das empfohlene Regime erhielten, erreichten 77% (17/22) mit A30K in NS5A zu Studienbeginn eine SVR12. Die Gesamtprävalenz von A30K und von Y93H zu Therapiebeginn entsprach 7,0% bzw. 4,8%. Die Bestimmung des Einflusses von Baseline-Polymorphismen in NS5A war bei therapienaiven Studienteilnehmern mit Zirrhose und vorbehandelten Studienteilnehmern aufgrund der geringen Prävalenz von A30K (3,0%, 4/132) und Y93H (3,8%, 5/132) limitiert.
Kreuzresistenz
In-vitro-Daten weisen darauf hin, dass die Empfindlichkeit gegenüber Pibrentasvir in der Mehrzahl der resistenzassoziierten NS5A-Substitutionen an den Aminosäurepositionen 24, 28, 30, 31, 58, 92 oder 93, die zu einer Resistenz gegen Ombitasvir, Daclatasvir, Ledipasvir, Elbasvir oder Velpatasvir führen, nicht beeinträchtigt war. Glecaprevir war gegen resistenzassoziierte Substitutionen in NS5A uneingeschränkt wirksam, während Pibrentasvir gegen resistenzassoziierte NS3-Substitutionen voll wirksam war. Sowohl Glecaprevir als auch Pibrentasvir waren gegen Substitutionen, die zu einer Resistenz gegenüber nukleosidischen und nicht-nukleosidischen NS5B-Inhibitoren führen, voll wirksam.
Klinische Wirksamkeit
In Tabelle 7 sind die mit Maviret bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6 durchgeführten klinischen Studien zusammenfassend aufgeführt.
Tabelle 7: Klinische Studien mit Maviret bei Patienten mit HCV-Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6

TN=treatment naïve (nicht vorbehandelt), TE=treatment experienced (vorbehandelt, einschliesslich vorheriger Behandlung mit pegIFN [oder IFN] und/oder RBV und/oder Sofosbuvir), PI=Proteaseinhibitor, CKD=chronic kidney disease (chronische Nierenerkrankung)
a VOYAGE-1 und VOYAGE-2 waren in Asien regional durchgeführte Studien
Während der klinischen Studien wurden die HCV-RNA-Werte im Serum unter Verwendung des HCV-Tests COBAS AmpliPrep/COBAS Taqman von Roche (Version 2.0) mit einer unteren Bestimmungsgrenze (LLOQ) von 15 IE/ml gemessen (ausser in der Studie SURVEYOR-2, in welcher der Echtzeit-Reverse-Transkriptase-PCR(RT-PCR)-Assay COBAS TaqMan V. 2.0 mit einer LLOQ von 25 IE/ml verwendet wurde). Der primäre Endpunkt zur Ermittlung der HCV-Heilungsrate war in allen Studien das nachhaltige virologische Ansprechen (SVR12), das als HCV-RNA-Wert unterhalb der LLOQ 12 Wochen nach Behandlungsende definiert war.
Klinische Studien bei vorbehandelten und nicht vorbehandelten erwachsenen Patienten mit oder ohne Zirrhose
Das mediane Alter der behandelten 2496 Patienten mit kompensierter Lebererkrankung, (mit oder ohne Zirrhose), die zuvor keine Behandlung erhielten oder mit einer Kombination aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren, betrug 54 Jahre (Bereich: 19 bis 88); davon waren 76,2% nicht vorbehandelt, 23,8% waren mit einer Kombination aus Sofosbuvir, Ribavirin und/oder (Peg)Interferon vorbehandelt; 47,4% waren vom HCV-Genotyp 1; 17,0% vom HCV-Genotyp 2; 24,9% vom HCV-Genotyp 3; 7,5% vom HCV-Genotyp 4; 3,2% vom HCV-Genotyp 5–6; 14,8% waren ≥65 Jahre; 57,3% waren männlich; 6,7% waren schwarz; 24,5% litten unter Zirrhose; 4,2% hatten eine schwere Nierenfunktionsstörung oder Niereninsuffizienz im Endstadium; 21,0% hatten einen Körpermasseindex von mindestens 30 kg pro m2; der mediane HCV-RNA-Spiegel zu Studienbeginn lag bei 6,2 log10 IE/ml und 7,5% waren HIV-1 koinfiziert.
Patienten mit Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6
Die Wirksamkeit von Maviret bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Virus-Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6, die entweder nicht oder mit einer Kombination aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt waren, wurde in acht Studien von 8- oder 12-wöchiger Dauer nachgewiesen: ENDURANCE-1, ENDURANCE-2, ENDURANCE-4, SURVEYOR-2 (Teil 4), EXPEDITION-1, EXPEDITION-2, EXPEDITION-4 und EXPEDITION-8.
ENDURANCE-1 war eine randomisierte (1:1) offene Studie zum Vergleich der Wirksamkeit einer 8-wöchigen gegenüber einer 12-wöchigen Behandlung mit Maviret bei nicht-zirrhotischen Patienten mit Genotyp-1-Infektion, bei denen entweder eine Monoinfektion mit HCV oder eine Koinfektion mit HCV/HIV-1 vorlag. ENDURANCE-2 war eine randomisierte (2:1), placebokontrollierte Studie zum Vergleich der Sicherheit von Maviret während 12 Wochen gegenüber Placebo während 12 Wochen bei nicht-zirrhotischen Patienten mit Genotyp-2-Infektion.
ENDURANCE-4 war eine einarmige, offene Studie bei nicht-zirrhotischen Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 4, 5 oder 6. SURVEYOR-2 (Teil 4) war eine einarmige, offene Studie bei nicht-zirrhotischen Patienten mit einer Infektion vom Genotyp 2, 4 oder 6, die 8 Wochen behandelt wurden. EXPEDITION-1 war eine einarmige, offene Studie bei nicht vorbehandelten oder mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Patienten mit kompensierter Zirrhose und einer Infektion vom Genotyp 1, 2, 4 oder 6, welche Maviret während 12 Wochen erhielten. EXPEDITION-8 war eine einarmige, offene Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit kompensierter Zirrhose mit einer Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, welche Maviret während 8 Wochen erhielten. EXPEDITION-2 war eine offene Studie bei Genotyp 1-6/HIV koinfizierten Patienten. Patienten ohne Zirrhose erhielten Maviret während 8 Wochen und Patienten mit Zirrhose während 12 Wochen. EXPEDITION-4 war eine einarmige, offene Studie bei mit Genotyp 1–6 infizierten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung im Stadium 4 und 5.
Tabelle 8: ENDURANCE-1a, SURVEYOR-2 und EXPEDITION-1, -2a, -4 und -8: SVR12 bei nicht vorbehandelten und mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten Patienten mit Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6, die während der empfohlenen Dauer behandelt wurden

a Darunter insgesamt 132 mit HIV-1 koinfizierte Patienten der Studien ENDURANCE-1 oder EXPEDITION-2, welche während der empfohlenen Dauer behandelt wurden.
b Rezidiv ist definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach Ansprechen am Ende der Behandlung bei Patienten, welche die Behandlung abgeschlossen hatten.
c Umfasst Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen, Patienten die der Nachbeobachtung verloren gingen (LFU) und Patienten, die aus der Studie ausschieden.
Von den in die Studie EXPEDITION-4 aufgenommenen Patienten mit Infektion vom Genotyp 1, 2, 4, 5 oder 6 und Nierenerkrankung im Endstadium erreichten 97,8% (91/93) eine SVR12, und es gab kein virologisches Versagen.
Patienten mit Genotyp 5 oder 6 Infektion
ENDURANCE-5,6 war eine offene Studie mit 84 mit Peginterferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelten oder nicht vorbehandelten HCV Patienten, welche mit Genotyp 5 (n=23) oder mit Genotyp 6 (n=61) infiziert waren. Patienten ohne Zirrhose erhielten Maviret währen 8 Wochen und Patienten mit kompensierter Zirrhose wurden während 12 Wochen mit Maviret behandelt.
Von den 84 behandelten Patienten lag das mediane Alter bei 59 Jahren (Bereich: 24 bis 79); 27% waren vom Genotyp 5, 73% waren vom Genotyp 6; 30% waren weiss, 68% waren von asiatischem Ursprung; 90% waren nicht vorbehandelt; 11% hatten eine kompensierte Zirrhose.
Die SVR12 Gesamtrate lag bei 97,6% (82/84). Bei Genotyp 5 infizierten Patienten lag die SVR12 Rate bei 95,7% (22/23) und bei mit Genotyp 6 infizierten Patienten bei 98,4% (60/61). Ein nicht vorbehandelter mit Genotyp 5 infizierter Patient ohne Zirrhose entwickelte ein Rezidiv und bei einem nicht vorbehandelten mit Genotyp 6 infizierten Patienten mit kompensierter Zirrhose kam es zu einem virologischen Versagen.
Patienten mit Genotyp-3-Infektion
Die Wirksamkeit von Maviret bei Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 3 wurde in den klinischen Studien ENDURANCE-3 (nicht vorbehandelte Patienten ohne Zirrhose), EXPEDITION-8 (nicht vorbehandelte Patienten mit kompensierter Zirrhose) und in der klinischen Studie SURVEYOR-2 Teil 3 (Patienten mit und ohne Zirrhose und/oder Vorbehandlung) nachgewiesen.
ENDURANCE-3 war eine teilweise randomisierte, offene, aktiv kontrollierte Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit chronischer Hepatitis-C-Infektion vom Genotyp 3. Die Patienten wurden randomisiert (2:1) einer Behandlung mit Maviret während 12 Wochen oder mit der Kombination aus Sofosbuvir und Daclatasvir während 12 Wochen zugeordnet; in einem anschliessenden dritten (nicht randomisierten) Arm erfolgte eine Behandlung mit Maviret während 8 Wochen. EXPEDITION-8 war eine einarmige, offene Studie bei nicht vorbehandelten Patienten mit kompensierter Zirrhose und Infektion vom Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6, welche Maviret während 8 Wochen erhielten. SURVEYOR-2 Teil 3 war eine offene Studie, welche die Wirksamkeit von Maviret bei mit PRS vorbehandelten, mit Genotyp 3 infizierten Patienten ohne Zirrhose und mit kompensierter Zirrhose während 16 Wochen untersuchte. Von den vorbehandelten Patienten hatten 46% (42/91) auf eine vorherige Therapie, die Sofosbuvir enthielt, nicht angesprochen.
Tabelle 9: ENDURANCE-3: SVR12 bei nicht vorbehandelten Patienten ohne Zirrhose mit Infektion vom Genotyp 3

a Rezidiv ist definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach Ansprechen am Ende der Behandlung bei Patienten, welche die Behandlung abgeschlossen hatten.
b Umfasst Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen, Patienten die der Nachbeobachtung verloren gingen (LFU) und Patienten mit freiwilligem Ausscheiden aus der Studie.
In einer gepoolten Analyse mit therapienaiven Studienteilnehmern ohne Zirrhose (die Daten der Phase II und III einschloss) war die SVR12 für Patienten mit einem HCV-RNA-Spiegel zu Studienbeginn von <1 000 000 IE/ml 97,6% (80/82) und 97,4% (111/114) und für Patienten mit einem HCV-RNA-Spiegel zu Studienbeginn von ≥1 000 000 IE/ml 93,3% (97/104) und 93,8% (137/146) in Patienten, die 8 bzw. 12 Wochen behandelt wurden. Die SVR12 für Patienten mit Fibrosegrad F0-F2 war 96,7% (148/153) und 95,3% (223/234) und für Patienten mit Fibrosegrad F3 87,9% (29/33) und 96,2% (25/26) in Patienten, die 8 bzw. 12 Wochen behandelt wurden.
In einer gepoolten Analyse mit therapienaiven Studienteilnehmern ohne Zirrhose (die Daten der Phase II und III einschloss) wurde die SVR12 hinsichtlich des Vorliegens von A30K zu Therapiebeginn beurteilt. Bei Studienteilnehmern mit A30K, die über 8 Wochen behandelt wurden, wurde im Vergleich zu denen, die 12 Wochen behandelt wurden, eine numerisch niedrigere SVR12-Rate erreicht [78% (14/18) vs. 93% (13/14)].
Tabelle 10: SURVEYOR-2 Teil 3 und EXPEDITION-8: SVR12 bei nicht vorbehandelten Patienten mit oder ohne Zirrhose mit Infektion vom Genotyp 3, die während der empfohlenen Dauer behandelt wurden

a Rezidiv ist definiert als HCV-RNA ≥ LLOQ nach Ansprechen am Ende der Behandlung bei Patienten, welche die Behandlung abgeschlossen hatten.
b Umfasst Patienten mit Therapieabbruch aufgrund von unerwünschten Ereignissen, Patienten die der Nachbeobachtung verloren gingen (LFU) und Patienten, die aus der Studie ausschieden.
Von den in die Studie EXPEDITION-4 aufgenommenen Patienten mit Infektion vom Genotyp 3 und Nierenerkrankung im Endstadium erreichten 100% (11/11) eine SVR12.
Von den in die Studie EXPEDITION-2 aufgenommenen Patienten mit Infektion vom Genotyp 3 und mit HIV-1/HCV Koinfektion erreichten 92,3% (24/26) eine SVR12. Bei einem Patienten fehlten die SVR12 Daten; der andere Patient war nicht vorbehandelt, hatte eine kompensierte Zirrhose und erlitt einen virologischen Durchbruch während der Behandlung.
Patienten mit Genotyp 3b Infektion
Genotyp 3b ist ein Subtyp, welcher in einer relativ geringen Anzahl von HCV infizierten Patienten in China und in wenigen Ländern in Süd- und Südostasien nachgewiesen wurde.
Die Studien VOYAGE-1 und VOYAGE-2 wurden in China, Singapur und Südkorea bei nicht vorbehandelten oder mit einer Kombination aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir (TE-PRS) vorbehandelten mit HCV Genotyp 1-6 infizierten Patienten ohne Zirrhose (VOYAGE-1) oder mit kompensierter Zirrhose (VOYAGE-2) durchgeführt. Alle Patienten ohne oder mit kompensierter Zirrhose erhielten Maviret während 8 oder 12 Wochen mit Ausnahme der vorbehandelten GT3 (TE-PRS) Patienten, welche während 16 Wochen mit Maviret behandelt wurden. Die SVR12 Gesamtrate in diesen beiden Studien war konsistent mit den SVR12 Raten, welche in den Maviret Zulassungsstudien gezeigt wurden; jedoch wurde unter den GT3b Patienten ohne Zirrhose eine numerisch geringere SVR12 Rate von 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) bei nicht vorbehandelten Patienten und 50% (2/4 bei vorbehandelten (TE-PRS) Patienten] beobachtet verglichen mit den GT3a Patienten ohne Zirrhose (92,9% (13/14)). Drei nicht vorbehandelte GT3b Patienten entwickelten ein Rezidiv und bei 2 vorbehandelte (TE-PRS) GT3b Patienten kam es zu einem virologischen Versagen während der Behandlung. Unter den Patienten mit kompensierter Zirrhose lag die SVR12 Gesamtrate für die GT3b infizierten Patienten bei 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) bei nicht vorbehandelten Patienten und 100% (1/1) bei vobehandelten (TE-PRS) Patienten] und für die GT3a Patienten bei 100% (6/6). Ein nicht vorbehandelter GT3b Patient entwickelte ein Rezidiv.
SVR12-Gesamtrate aus klinischen Studien in nicht vorbehandelten oder vorbehandelten Patienten mit oder ohne Zirrhose
Bei allen Patienten, unabhängig von Nierenfunktion, Zirrhosestatus oder Vorhandensein einer HIV-1 Koinfektion, welche nicht vorbehandelt (TN) oder mit einer Kombination aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelt (TE-PRS) waren und während der empfohlenen Dauer mit Maviret behandelt wurden, lag die SVR12-Gesamtrate bei 97,6% (1278/1310), bei 0,2% (3/1310) kam es während der Behandlung zu einem virologisches Versagen und 0,9% (11/1289) entwickelten ein Rezidiv nach Abschluss der Behandlung.
Bei TN Patienten ohne Zirrhose, die während der empfohlenen 8 Wochen mit Maviret behandelt wurden, lag die SVR12 Rate bei 97,6% (647/663), bei 0,2% (1/663) kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen und 0,8% (5/653) entwickelten ein Rezidiv nach Abschluss der Behandlung.
Bei TE-PRS Patienten ohne Zirrhose, die während der empfohlenen Dauer mit Maviret behandelt wurden, lag die SVR12 Rate bei 98,1% (203/207), bei 0,5% (1/207) kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen und 1,5% (3/206) entwickelten ein Rezidiv nach Abschluss der Behandlung.
Bei TN oder TE-PRS Patienten mit kompensierter Zirrhose, die während der empfohlenen Dauer mit Maviret behandelt wurden, lag die SVR12 Rate bei 97,3% (428/440) (davon erreichten 97,7% (335/343) der TN Patienten eine SVR12), bei 0,2% (1/440) kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen und 0,7% (3/430) entwickelten ein Rezidiv nach Abschluss der Behandlung.
Eine HIV-1 Koinfektion hatte keinen Einfluss auf die Wirksamkeit. In einer Studie betreffend der HIV-1 Koinfektion (EXPEDITION-2), lag die SVR12-Gesamtrate bei HCV/HIV-1 koinfizierten Patienten bei 98% (150/153). Bei den HCV/HIV-1 koinfizierten Patienten der beiden Studien ENDURANCE-1 und EXPEDITION-2, welche entweder TN oder TE-PRS waren und während der empfohlenen Dauer behandelt wurden, lag die SVR12-Gesamtrate bei 98,2% (165/168). Bei einem Patienten in der EXPEDITION-2 Studie (nicht vorbehandelt, kompensierte Zirrhose) kam es während der Behandlung zu einem virologischen Versagen und kein Patient erlitt ein Rezidiv.
Klinische Studie bei Patienten nach einer Leber- oder Nierentransplantation
MAGELLAN-2 war eine einarmige, offene Studie bei 100 Patienten ohne Zirrhose mit einem HCV-Rezidiv nach einer Leber- oder Nierentransplantation, die während 12 Wochen mit Maviret behandelt wurden. In die Studie konnten Patienten mit HCV-Genotyp 1, 2, 3, 4, 5 oder 6-Infektion eingeschlossen werden. Es wurden entweder nicht vorbehandelte oder mit Kombinationen aus (Peg)Interferon, Ribavirin und/oder Sofosbuvir vorbehandelte Patienten eingeschlossen. Eine Ausnahme bildeten die Genotyp 3 infizierten Patienten, welche alle nicht vorbehandelt waren.
Das mediane Alter der 100 Patienten lag bei 60 Jahren (Range: 39 bis 78); 57% waren vom HCV-Genotyp 1, 13% vom HCV-Genotyp 2, 24% vom HCV-Genotyp 3, 4% vom HCV-Genotyp 4, 2% vom HCV-Genotyp 6; 75% waren männlich; 8% waren schwarz; 80% der Patienten hatten ein Lebertransplantat und 20% ein Nierentransplantat erhalten. Für die gleichzeitige Einnahme wurden folgende Immunsuppressiva erlaubt: Ciclosporin ≤100 mg, Tacrolimus, Sirolimus, Everolimus, Azathioprin, Mycophenolsäure, Prednison und Prednisolon.
Die SVR12 Gesamtrate lag bei den Transplantatempfängern bei 98,0% (98/100). Es kam zu einem Rezidiv und keinem virologischen Versagen.
Ältere Patienten
Klinische Studien mit Maviret umfassten 328 Patienten im Alter von mindestens 65 Jahren (13,8% der gesamten Patientenpopulation). Die bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren beobachteten Ansprechraten waren in allen Behandlungsgruppen vergleichbar mit jenen bei Patienten im Alter von <65 Jahren.
Personen, welche Drogen injizieren (PWID: People Who Inject Drugs) oder Personen mit einer Opioidkonsumstörung und einer mit Medikamenten unterstützten Behandlung (OST: Opioid Substitution Treatment)
In klinischen Studien war die Wirksamkeit von Maviret in Patienten, die sich selbst als momentane/kürzliche PWID identifizierten, ähnlich wie in ehemaligen PWID oder in Patienten, die angaben keine injizierten Drogen konsumiert zu haben. Die Wirksamkeit von Maviret in Patienten, die angaben gleichzeitig unter einer OST für eine Opioidkonsumstörung zu stehen, war ebenfalls ähnlich wie in Patienten, die keine gleichzeitige OST angaben.
Klinische Studie in jugendlichen Patienten
DORA (Teil 1) war eine offene Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Maviret bei Jugendlichen von 12 bis <18 Jahren, welche während 8, 12 oder 16 Wochen behandelt wurden.
47 Patienten waren in der DORA (Teil 1) Studie eingeschlossen. Das mediane Alter lag bei 14 Jahren (Bereich: 12 – 17); 79% waren vom HCV Genotyp 1, 6% waren vom HCV Genotyp 2, 9% waren vom HCV Genotyp 3, 6% waren vom HCV Genotyp 4, keiner der Patienten war vom HCV Genotyp 5 und 6; 55% waren weiblich; 11% waren schwarz; 77% waren nicht vorbehandelt mit einer HCV Therapie; 23% waren mit Interferon vorbehandelt; 4% hatten eine HIV Koinfektion; keiner der Patienten hatte eine Zirrhose; das Durchschnittsgewicht lag bei 59 kg (Bereich: 32 bis 109 kg).
Die SVR12-Gesamtrate lag bei 100% (47/47). Kein Patient erlitt ein virologisches Versagen.
Dauer des anhaltenden virologischen Ansprechens
In einer langfristig angelegten Nachbeobachtungsstudie (M13-576) hatten 99,5 % (374/376) der erwachsenen Patienten, welche SVR12 in einer vorherigen klinischen Studie mit Maviret erreicht hatten, einen stabilen SVR bis zur letzten Nachbeobachtungsvisite (die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 35,5 Monaten). Dies umfasst alle 87 Patienten, welche mit Maviret während 8 Wochen behandelt worden waren. Unter den 2 Patienten, welche den SVR nicht halten konnten, war ein Patient, welcher durch eine kontaminierte Nadel oder den Gebrauch von intravenösen Drogen infiziert wurde und 390 Tage nach einer 12-Wochen Maviret Therapie ein Rezidiv erlitt. Der andere Patient wurde mit einem anderen HCV Genotyp 191 Tage nach einer 16-Wochen Behandlung mit Maviret re-infiziert.
Übereinstimmung von SVR4 und SVR12
Die Übereinstimmung von SVR4 (definiert als HCV-RNA unterhalb der LLOQ 4 Wochen nach Behandlungsende) und SVR12 bei Erwachsenen und Jugendlichen nach einer Behandlung mit Maviret zeigt für die Nutzung von SVR4 als Vorhersage für SVR12 einen positiven Vorhersagewert von 99,8% und einen negativen Vorhersagewert von 100%.