Pharmakokinetik

Absorption
Nach Verabreichung von Glecaprevir und Pibrentasvir als Einzeldosis bei gesunden Probanden wurden Spitzen-Plasmakonzentration jeweils 5,0 Stunden (Glecaprevir und Pibrentasvir) nach der Dosierung beobachtet. Die absolute Bioverfügbarkeit von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde nicht untersucht.
Einfluss von Nahrungsmitteln
Nach der Verabreichung von Maviret als 300 mg/ 120 mg Einzeldosis zu Mahlzeiten mit mittlerem oder hohem Fettgehalt waren die AUC Werte für Glecaprevir 83-163% höher und für Pibrentasvir 40-53% höher, verglichen zur Nüchterngabe.
Bei pivotalen Studien der Phase-2 und -3 wurden Glecaprevir und Pibrentasvir mit Nahrung verabreicht, wobei Fett- und Kaloriengehalt unerheblich waren.
Distribution
Glecaprevir und Pibrentasvir sind stark an Plasmaproteine gebunden (97,5% bzw. >99,9%). Ex vivo war das Blut-Plasma-Verhältnis 0,57 (Glecaprevir) und 0,62 (Pibrentasvir). Glecaprevir und Pibrentasvir erreichten bei gemeinsamer Verabreichung ein Fliessgleichgewicht (Steady State) innerhalb von 5 bis 6 Tagen. Populationspharmakokinetische Analysen zeigten nach täglicher Verabreichung von Maviret 300 mg/ 120 mg an Patienten eine begrenzte Akkumulation (≤21% AUC Erhöhung) von Glecaprevir oder Pibrentasvir.
Metabolismus
Im Plasma wurde ausschliesslich unverändertes Glecaprevir und Pibrentasvir gefunden; 41,7% der Dosis wurde in Form eines durch die Darmbakterien gebildeten Metaboliten ausgeschieden. Zusätzlich wurden mehrere oxidative Metaboliten von Glecaprevir und deren Nebenprodukte (26% der Dosis) in den Fäzes wiedergefunden. Der Metabolismus geschieht wahrscheinlich hauptsächlich über CYP3A und zu einem kleineren Anteil über CYP2D6, CYP2C8 und CYP2C9. Pibrentasvir wurde nicht metabolisiert.
Elimination
Glecaprevir und Pibrentasvir werden primär durch den biliär-fäkalen Weg eliminiert. Bei gemeinsamer Verabreichung an gesunden Probanden wurden mittlere Halbwertszeiten von 6 Stunden (Glecaprevir) und 13 Stunden (Pibrentasvir) beobachtet. Nach einer Einzeldosis von 14C-Glecaprevir wurden 92,1% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und 0,7% im Urin wiedergefunden. Nach einer Einzeldosis von 14C-Pibrentasvir wurden 96,6% der radioaktiven Dosis in den Fäzes und keine im Urin wiedergefunden. Unverändertes Glecaprevir machten 22,6% der verabreichten radioaktiven Dosis in den Fäzes aus. Pibrentasvir wurde ausschliesslich als unveränderte Substanz in den Fäzes gefunden.
Die geometrischen Mittel der pharmakokinetischen Steady-State-Parameter von Glecaprevir und Pibrentasvir bei HCV-infizierten Patienten sind gemäss der populationspharmakokinetischen Analysen in Tabelle 11 angegeben.
Tabelle 11: Pharmakokinetische Steady-State-Parameter von Glecaprevir und Pibrentasvir nach Gabe von Maviret bei nicht-zirrhotischen HCV-infizierten Patienten

a Geometrisches Mittel (% KV) von individuell geschätzten Cmax- und AUC24,ss-Werten
Wie aus der Tabelle ersichtlich, zeichnen sich die pharmakokinetischen Parameter für Glecaprevir durch eine beträchtliche interindividuelle Variabilität aus. Im Vergleich zu gesunden Probanden (N=230) war die Cmax von Glecaprevir bei HCV-infizierten Patienten ohne Zirrhose um 51% niedriger, während die AUC24,ss ähnlich gross war (Unterschied von 10%); die Cmax und AUC24,ss von Pibrentasvir waren um 63% bzw. 34% niedriger.
Linearität/Nichtlinearität
Der Glecaprevir AUC-Wert nahm bei allen untersuchten Dosierungen in einer mehr als dosis-proportionalen Weise zu (bei 1200 mg QD war die Exposition 516-fach höher als bei 200 mg QD). Bis zu einer Dosierung von 120 mg nahm auch der Pibrentasvir AUC-Wert in einer mehr als dosis-proportionalen Weise zu (bei 120 mg QD war die Exposition 10-fach höher als bei 30 mg QD), zeigte jedoch lineare Pharmakokinetik bei Dosen von ≥120 mg.
Bei gemeinsamer Verabreichung mit Glecaprevir ist die Bioverfügbarkeit von Pibrentasvir dreimal so hoch wie bei alleiniger Gabe. Die Bioverfügbarkeit von Glecaprevir ist durch die gemeinsame Verabreichung mit Pibrentasvir weniger betroffen (1,2- bis 1,8-fache Erhöhung).
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ethnische Zugehörigkeit
Eine Dosisanpassung von Maviret aufgrund von Rasse oder Ethnizität ist nicht erforderlich.
Geschlecht/Gewicht
Gemäss einer populationskinetischen Analyse war die Exposition von Glecaprevir um 39% und von Pibrentasvir um 37% höher bei Frauen als bei Männern. Eine Dosisanpassung von Maviret aufgrund von Geschlecht oder Gewicht ist nicht erforderlich.
Pädiatrie
Eine Dosisanpassung von Maviret bei Jugendlichen ab 12 Jahren ist nicht erforderlich. Die Exposition von Glecaprevir und Pibrentasvir in Jugendlichen war vergleichbar mit jener in Erwachsenen der Phase 2/3 Studien. Die Pharmakokinetik von Glecaprevir und Pibrentasvir wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung von Maviret bei älteren Patienten ist nicht erforderlich. Die populationspharmakokinetische Analyse bei HCV-infizierten Patienten zeigte, dass eine Zunahme des Alters von 55 Jahre auf 65 Jahre in Zusammenhang mit einer Erhöhung der Glecaprevir Exposition um 32% und der Pibrentasvir Exposition um 13% steht.
Beeinträchtigung der Nierenfunktion
Die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir war bei nicht mit HCV infizierten, nicht dialysierten Patienten mit leichter, mittelschwerer, schwerer oder End-Stadium-Niereninsuffizienz im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion um ≤56% grösser. Bei nicht mit HCV infizierten dialyseabhängigen Patienten war die AUC von Glecaprevir und Pibrentasvir mit und ohne Dialyse vergleichbar (Unterschied von ≤18%). In populationspharmakokinetischen Analysen bei HCV-infizierten Patienten wurde im Vergleich zu Studienteilnehmern mit normaler Nierenfunktion eine um 86% grössere AUC für Glecaprevir und eine um 54% grössere AUC für Pibrentasvir bei dialysierten und nicht dialysierten Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium beobachtet.
Beeinträchtigung der Leberfunktion
In therapeutischer Dosierung war die AUC von Glecaprevir im Vergleich zu nicht HCV-infizierten Probanden mit normaler Leberfunktion bei Child-Pugh-A-Patienten um 33% höher, bei Child-Pugh-B-Patienten um 100% höher und bei Child-Pugh-C-Patienten um das 11-Fache erhöht. Die AUC von Pibrentasvir war bei Child-Pugh-A-Patienten vergleichbar gross, bei Child-Pugh-B-Patienten um 26% grösser und bei Child-Pugh-C-Patienten um 114% grösser.
In der populationspharmakokinetische Analyse war die Exposition von Glecaprevir nach Verabreichung von Maviret bei HCV-infizierten Patienten mit kompensierter Zirrhose ungefähr doppelt so hoch und die Exposition von Pibrentasvir vergleichbar mit jener bei nicht-zirrhotischen HCV-infizierten Patienten.