Pharmakokinetik

Absorption
Nach Verabreichung von REXULTI Tabletten wird Brexpiprazol gut absorbiert, mit Spitzen-Plasmakonzentrationen innerhalb von 4,0 bis 8 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis. Die absolute orale Bioverfügbarkeit der Tablettenformulierung beträgt 95,1%. Die Steady-State Konzentration von Brexpiprazol wird nach 10–12 Tagen Verabreichung erreicht und sind etwa 4-fach höher als nach der ersten Dosis. REXULTI kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Einnahme einer Tablette REXULTI 4 mg zusammen mit einer fettreichen Standardmahlzeit hatte keinen signifikanten Effekt auf die Cmax oder AUC von Brexpiprazol. Nach Einzel- und Mehrfach-Dosen von bis zu 8 mg einmal täglich erhöhte sich die Brexpiprazol Exposition (Cmax und AUC) proportional zur verabreichten Dosis. In-vitro Studien gaben keinen Hinweis darauf, dass Brexpiprazol ein Substrat für Efflux-Transporter wie MDR1 (P-gp) und BCRP ist.
Distribution
Das Distributionsvolumen von Brexpiprazol nach intravenöser Verabreichung ist hoch (1,56 ± 0,418 l/kg), was auf eine extravaskuläre Distribution hinweist. Brexpiprazol zeigt im Plasma eine starke Proteinbindung an Serumalbumin (über 99%) und saures α1-Glykoprotein. Seine Proteinbindung wird durch Nieren- oder Leberfunktionsstörungen nicht beeinflusst. Resultate aus in-vitro Studien zeigen keine Beeinflussung der Proteinbindung von Brexpiprazol durch Warfarin, Diazepam oder Digoxin.
Metabolismus
TEX In-vitro Metabolismus Studien mit Brexpiprazol unter Verwendung von rekombinantem humanem Cytochrom P450 (CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4) zeigen, dass Brexpiprazol hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert wird.
In-vivo wird Brexpiprazol in erster Linie von den Enzymen CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Nach ein- und mehrmaliger Anwendung, sind Brexpiprazol und ein Hauptmetabolit, DM-3411, die vorherrschenden Arzneimittelanteile im systemischen Kreislauf. DM-3411 macht im Steady State 23,1–47,7% der Brexpiprazol Exposition (AUC) im Plasma aus. Allerdings zeigten präklinische in-vivo Studien, dass bei klinisch relevanten Plasmaexpositionen von Brexpiprazol die Exposition von DM-3411 im Hirn unter der Nachweisgrenze lag. Daher trägt DM-3411 wahrscheinlich nicht zur therapeutischen Wirkung von Brexpiprazol bei.
Elimination
Nach einer oralen Einzeldosis von [14C]-markiertem Brexpiprazol wurden etwa 24,6% der verabreichten Radioaktivität im Urin und 46% in den Fäzes nachgewiesen. Weniger als 1% unverändertes Brexpiprazol wurde im Urin ausgeschieden und etwa 14% der oralen Dosis wurden unverändert in den Fäzes nachgewiesen. Die scheinbare orale Clearance von Brexpiprazol nach Verabreichung einer Tablette täglich beträgt 19,8 (±11,4) ml/h/kg. Nach mehrmaliger Verabreichung von REXULTI einmal täglich beträgt die terminale Eliminationshalbwertszeit von Brexpiprazol 91,4 Stunden und vom Hauptme-taboliten DM-3411 85,7 Stunden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter / Geschlecht
Nach Verabreichung einer Einzeldosis REXULTI (2 mg) zeigten gesunde ältere Probanden (über 65 Jahre) eine ähnliche systemische Brexpiprazol Exposition (Cmax und AUC) wie erwachsene Probanden (18–45 Jahre). Weibliche Probanden zeigten eine um etwa 40–50% höhere systemische Brexpiprazol Exposition (Cmax und AUC) als männliche Probanden. Bei der Populationspharmakokinetischen Untersuchung wurden Alter und weibliches Geschlecht als statistisch signifikante Kovariaten ermittelt, die die Pharmakokinetik von Brexpiprazol beeinflussen, aber nicht als klinisch relevant beurteilt werden.
Ethnische Zugehörigkeit
Obwohl keine spezielle pharmakokinetische Studie zur Auswirkung der ethnischen Zugehörigkeit auf die Disposition von Brexpiprazol durchgeführt wurde, ergab die Populations-pharmakokinetische Beurteilung keinen Hinweis auf klinisch signifikante Unterschiede aufgrund ethnischer Zugehörigkeit in der Pharmakokinetik von Brexpiprazol.
Langsame CYP2D6 Metabolisierer
Etwa bei 8% der Kaukasier und bei 3–8% der Schwarzen/Afroamerikaner fehlt die Fähigkeit, CYP2D6 Substrate zu metabolisieren. Sie werden als langsame Metabolisierer (poor metabolisers, PM) klassifiziert, im Gegensatz zu den extensiven Metabolisierern (extensive metabolisers, EM). Die Brexiprazol Exposition ist bei CYP2D6 PMs etwa 1,8-fach höher als bei EMs. (siehe Dosierung/Anwendung).
Rauchen
In-vitro-Studien mit humanen Leberenzymen zeigen, dass Brexpiprazol kein Substrat für CYP1A2 ist. Rauchen sollte sich somit nicht auf die Pharmakokinetik von Brexpiprazol auswirken.
Leberfunktionsstörungen
Patienten mit mässigen bis schweren Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klassifikation ≥7) wiesen in der Regel eine höhere Brexpiprazol Exposition auf als Patienten mit normaler Leberfunktion. Daher sollte die maximal empfohlene Dosis reduziert werden. Bei Probanden mit Leberfunktionsstörungen unterschiedlicher Grade (Child-Pugh-Klassen A, B und C), stieg die AUC von oralem Brexpiprazol (2 mg Einzeldosis) im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden um 24% bei leichter und um 60% bei mässiger Leberfunktionsstörung, während sie bei schwerer Leberfunktionsstörung unverändert blieb.
Nierenfunktionsstörungen
Patienten mit Nierenfunktionsstörung (CLcr < 60 ml/min) wiesen eine höhere Brexpiprazol Exposition auf als Patienten mit normaler Nierenfunktion. Daher sollte die maximal empfohlene Dosis reduziert werden. Bei Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr < 30 ml/min) stieg die AUC von oralem Brexpiprazol (2 mg Einzeldosis) im Vergleich zu entsprechenden gesunden Probanden um 69%, während die Cmax unverändert blieb.