Pharmakokinetik

Absorption
Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir und Voxilaprevir wurden bei gesunden erwachsenen Probanden und bei Patienten mit chronischer Hepatitis C beurteilt. Nach oraler Verabreichung von Vosevi wurde Sofosbuvir rasch absorbiert und die mediane Spitzen-Plasmakonzentration wurde 2 Stunden nach Verabreichung beobachtet. Die mediane Spitzen-Plasmakonzentration von GS-331007 wurde 4 Stunden nach Verabreichung verzeichnet. Die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen von Velpatasvir wurden 4 Stunden nach Verabreichung verzeichnet. Die medianen Spitzen-Plasmakonzentrationen von Voxilaprevir wurden 4 Stunden nach Verabreichung erreicht.
Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse von HCVinfizierten Patienten betrugen die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Sofosbuvir (n = 1038) 1665 ng•h/ml und 678 ng/ml; die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von GS-331007 (n = 1593) betrugen 12'834 ng•h/ml und 744 ng/ml; die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Velpatasvir (n = 1595) betrugen 4041 ng•h/ml und 311 ng/ml und die Mittelwerte der AUC0-24 und Cmax im Steady-State von Voxilaprevir (n = 1591) betrugen 2577 ng•h/ml und 192 ng/ml. Die AUC0-24 und Cmax von Sofosbuvir und GS-331007 waren für gesunde erwachsene Probanden und Patienten mit HCV-Infektion vergleichbar. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 137) lagen die AUC0-24 und Cmax von Velpatasvir bei HCVinfizierten Patienten um 41% bzw. 39% niedriger. Im Vergleich mit gesunden Probanden (n = 63) lagen die AUC0-24 und Cmax von Voxilaprevir bei HCVinfizierten Patienten um jeweils 260% grösser.
Einfluss von Nahrung
Bei der Anwendung von Vosevi oder der gleichzeitigen Einnahme aller seiner Wirkstoffe mit Nahrung waren die AUC0inf und Cmax von Sofosbuvir um 64% bis 144% bzw. 9% bis 76% grösser; die AUC0inf und Cmax von Velpatasvir um 40% bis 166% bzw. 37% bis 187% grösser und die AUC0inf und Cmax von Voxilaprevir um 112% bis 435% bzw. 147% bis 680% grösser. Bei der Anwendung von Vosevi oder der gleichzeitigen Einnahme aller seiner Wirkstoffe mit Nahrung blieb die AUC0inf von GS-331007 unverändert und die Cmax war um 19% bis 35% niedriger. Vosevi muss mit einer Mahlzeit angewendet werden.
Distribution
Sofosbuvir ist im humanen Plasma zu ungefähr 61-65% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 1 μg/ml und 20 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Die Proteinbindung von GS-331007 im humanen Plasma war minimal. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir an gesunde Probanden betrug das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität ungefähr 0,7.
Velpatasvir ist im humanen Plasma zu > 99.5% an Proteine gebunden. Die Bindung ist im Bereich zwischen 0,09 μg/ml und 1,8 μg/ml unabhängig von der Konzentration des Wirkstoffs. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir an gesunde Probanden lag das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität in einem Bereich von 0,52 bis 0,67.
Voxilaprevir ist im humanen Plasma zu > 99% an Proteine gebunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Voxilaprevir an gesunde Probanden lag das Blut-Plasma-Verhältnis der [14C]-Radioaktivität in einem Bereich von 0,5 bis 0,8.
Metabolismus
Sofosbuvir wird in der Leber umfassend in das pharmakologisch aktive Nukleosid-Analogon-Triphosphat GS-461203 umgewandelt. Die metabolische Aktivierung umfasst die sequenzielle Hydrolyse der Carboxylestergruppe, katalysiert durch das humane Cathepsin A (CatA) oder die Carboxylesterase 1 (CES1), sowie die Abspaltung von Phosphoramidat durch das Histidin-Triade-Nukleotidbindende Protein 1 (HINT1), gefolgt von der Phosphorylierung über den Pyrimidinnukleotid-Biosyntheseweg. Die Dephosphorylierung führt zur Bildung des Nukleosid-Metaboliten GS-331007, der nicht effizient rephosphoryliert werden kann und in vitro keine Aktivität gegen HCV zeigt. Nach einer oralen Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir machte GS-331007 ca. > 90% der systemischen Gesamtexposition aus.
Velpatasvir ist vorwiegend ein Substrat von CYP2B6, CYP2C8 und CYP3A4 mit langsamem Umsatz. Nach einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir machte die Muttersubstanz die Mehrheit (> 98%) der Radioaktivität im Plasma aus. Bei den im humanen Plasma gefundenen Metaboliten handelte es sich um monohydroxyliertes und demethyliertes Velpatasvir. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden.
Voxilaprevir ist vorwiegend ein Substrat von CYP3A4 mit langsamem Umsatz. Nach einer Einzeldosis von 100 mg [14C]-Voxilaprevir machte die Muttersubstanz die Mehrheit (ungefähr 91%) der Radioaktivität im Plasma aus. Im Stuhl wird hauptsächlich unverändertes Voxilaprevir wiedergefunden.
Elimination
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 400 mg [14C]-Sofosbuvir wurden im Mittel insgesamt mehr als 92% der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 80% im Urin, 14% im Stuhl und 2,5% in der ausgeatmeten Luft wiedergefunden wurden. Der Grossteil der im Urin wiedergefundenen Sofosbuvir-Dosis bestand aus GS-331007 (78%), während 3,5% als Sofosbuvir wiedergefunden wurden. Diese Daten weisen darauf hin, dass die renale Clearance den Haupteliminationsweg für GS-331007 darstellt. Nach Verabreichung von Vosevi betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Sofosbuvir 0,5 Stunden, während dieser Wert für GS-331007 29 Stunden betrug.
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 100 mg [14C]-Velpatasvir wurden im Mittel insgesamt 95% der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei ungefähr 94% im Stuhl und 0,4% im Urin wiedergefunden wurden. Im Stuhl wurde hauptsächlich unverändertes Velpatasvir wiedergefunden, entsprechend im Mittel 77% der verabreichten Dosis, gefolgt von monohydroxyliertem Velpatasvir (5,9%) und demethyliertem Velpatasvir (3,0%). Diese Daten deuten darauf hin, dass die biliäre Ausscheidung der Muttersubstanz einen Haupteliminationsweg von Velpatasvir darstellt. Nach Verabreichung von Vosevi betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Velpatasvir ungefähr 17 Stunden.
Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von 100 mg [14C]-Voxilaprevir wurden im Mittel insgesamt 94% der [14C]-Radioaktivität wiedergefunden, wobei sämtliche Radioaktivität im Stuhl und keine im Urin wiedergefunden wurden. Im Stuhl wurde hauptsächlich unverändertes Voxilaprevir wiedergefunden, entsprechend im Mittel 40% der verabreichten Dosis. Metaboliten von Voxilaprevir, die ebenfalls im Stuhl festgestellt wurden, umfassten Des-[Methylcyclopropylsulphonamid]-Voxilaprevir (22,1%), das im Darm gebildet wird, Dehydro-Voxilaprevir (7,5%) und zwei Des-[Methylcyclopropylsulphonamid]-Oxy-Voxilaprevir-Metaboliten (5,4% und 3,9%). Die biliäre Ausscheidung der Muttersubstanz stellt den Haupteliminationsweg von Voxilaprevir dar. Nach Verabreichung von Vosevi betrug die mediane terminale Halbwertszeit von Voxilaprevir ungefähr 33 Stunden.
Linearität/Nichtlinearität
Die AUC von Sofosbuvir und GS-331007 sind im Dosisbereich von 200 mg bis 1200 mg annähernd proportional zur Dosis. Die AUC von Velpatasvir steigt bei gesunden Probanden von 5 bis 50 mg überproportional und von 50 bis 450 mg unterproportional an, was darauf verweist, dass die Absorption von Velpatasvir löslichkeitsbegrenzt ist. Die AUC von Velpatasvir erhöht sich bei mit HCV-infizierten Patienten im Dosisbereich von 25 mg bis 150 mg annähernd proportional zur Dosis. Die AUC von Voxilaprevir (untersucht bei gesunden Probanden nach Verabreichung von Einzeldosen mit einer Mahlzeit) steigt im Dosisbereich von 100 bis 900 mg überproportional zur Dosis an.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
Für Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir oder Voxilaprevir wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund der ethnischen Zugehörigkeit oder des Geschlechts festgestellt.
Leberfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir bei HCVinfizierten Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) wurde nach einer 7tägigen Verabreichung von 400 mg Sofosbuvir untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion war die AUC0-24 von Sofosbuvir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 126% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 143% grösser, während die AUC0-24 von GS-331007 um 18% bzw. 9% grösser ausfiel. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Sofosbuvir und GS-331007 durch eine Zirrhose (CPT-Klasse A) klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird.
Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei HCVnegativen Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) untersucht. Die Velpatasvir-Exposition im Plasma (AUCinf) fiel bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung und Kontrollprobanden mit normaler Leberfunktion ähnlich aus. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass die Exposition gegenüber Velpatasvir durch eine Zirrhose (CPT-Klasse A) klinisch nicht nennenswert beeinflusst wird.
Die Pharmakokinetik von Voxilaprevir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Voxilaprevir bei HCVnegativen Probanden mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (CPT-Klassen B und C) untersucht. Im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion war die AUCinf von Voxilaprevir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung um 299% und bei schwerer Leberfunktionsstörung um 500% grösser. Eine populationspharmakokinetische Analyse HCVinfizierter Patienten deutete darauf hin, dass bei Patienten mit Zirrhose (CPT-Klasse A) die Exposition gegenüber Voxilaprevir um 73% höher war als bei Patienten ohne Zirrhose (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Nierenfunktionsstörungen
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir nach einer 400mg-Einzeldosis Sofosbuvir wurde bei HCVnegativen Probanden mit leichter (eGFR ≥50 und < 80 ml/min/1,73 m²), mittelschwerer (eGFR ≥30 und < 50 ml/min/1,73 m²) oder schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min/1,73 m²) sowie bei hämodialysepflichtigen Patienten mit ESRD untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR > 80 ml/min/1,73 m²) war die AUC0inf von Sofosbuvir bei leichter Nierenfunktionsstörung um 61%, bei mittelschwerer Nierenfunktionsstörung um 107% und bei schwerer Nierenfunktionsstörung um 171% grösser, während die AUC0inf von GS-331007 um 55%, 88% bzw. 451% grösser war. Bei Patienten mit ESRD war die AUC0inf von Sofosbuvir um 28% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor der Hämodialyse verabreicht wurde, und 60% grösser, wenn Sofosbuvir 1 Stunde nach der Hämodialyse verabreicht wurde. Die AUC0inf von GS-331007 bei Patienten mit ESRD, wenn Sofosbuvir 1 Stunde vor oder nach der Hämodialyse verabreicht wurde, war um mindestens das 10fache bzw. 20fache grösser. GS-331007 wird durch Hämodialyse mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 53% wirksam entfernt. Nach einer Einzeldosis von 400 mg Sofosbuvir führte eine 4stündige Hämodialyse zur Entfernung von 18% der verabreichten Dosis (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Die Pharmakokinetik von Velpatasvir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Velpatasvir bei HCVnegativen Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Velpatasvir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 50% höher, was nicht als klinisch relevant erachtet wurde.
Die Pharmakokinetik von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir wurde an HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD untersucht, die einmal täglich über 12 Wochen mit Sofosbuvir/Velpatasvir 400/100 mg behandelt wurden. Die Steady-State AUCtau von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir war um 81%, 1719% bzw. 41% erhöht, verglichen mit Patienten ohne Nierenfunktionsstörung in den Sofosbuvir/Velpatasvir Phase-2/3-Studien.
Obwohl die Expositionen der Fixdosiskombination Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir und Voxilaprevir nach der Verabreichung von Vosevi bei HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD nicht direkt untersucht wurden, wird erwartet, dass die Expositionen von Sofosbuvir, GS-331007 und Velpatasvir ähnlich sind wie die nach Verabreichung von Sofosbuvir/Velpatasvir 400/100 mg bei HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD.
Die Pharmakokinetik von Voxilaprevir wurde nach einer 100mg-Einzeldosis Voxilaprevir bei HCVnegativen Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR < 30 ml/min nach Cockcroft-Gault) untersucht. Im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion war die AUCinf von Voxilaprevir bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz um 71% höher, was nicht als klinisch relevant erachtet wurde. Die Pharmakokinetik von Voxilaprevir wurde bei Patienten mit dialysepflichtiger ESRD nicht untersucht. Voxilaprevir wird nicht renal eliminiert. Daher wird keine bedeutsame Veränderung der Voxilaprevir-Exposition nach Verabreichung von Vosevi bei HCV-infizierten Patienten mit dialysepflichtiger ESRD im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erwartet.
Ältere Patienten
Eine populationspharmakokinetische Analyse von HCVinfizierten Patienten zeigte, dass das Alter im analysierten Altersbereich (18 bis 85 Jahre) keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Exposition gegenüber Sofosbuvir, GS-331007, Velpatasvir oder Voxilaprevir hatte.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Vosevi wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Körpergewicht
Einer populationspharmakokinetischen Analyse zufolge hatte das Körpergewicht keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Sofosbuvir-, Velpatasvir- oder Voxilaprevir-Exposition.