Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde für Imfinzi als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie beurteilt. Die Pharmakokinetik (PK) von Durvalumab wurde an 2903 Patienten mit soliden Tumoren und Dosierungen zwischen 0,1 und 20 mg/kg getestet, die einmal alle zwei, drei oder vier Wochen verabreicht wurden. Es gab keinen klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen der PK von Durvalumab als Monotherapie und in Kombination mit Chemotherapie.
Absorption
Die PK-Exposition stieg stärker als dosisproportional (nicht-lineare PK) bei Dosierungen < 3 mg/kg und dosisproportional (lineare PK) bei Dosierungen ≥3 mg/kg.
Distribution
Steady State wurde nach ca. 16 Wochen erreicht. Basierend auf der Analyse der PK-Population, die 1878 Patienten im Dosierungsbereich von 10 mg/kg Q2W, 15 mg/kg Q3W und 20 mg/kg Q4W, umfasste, lag das Verteilungsvolumen (Vd) des geometrisch mittleren Steady States bei 5,64 l.
Metabolismus
Der Metabolismus von Durvalumab wurde nicht ermittelt. Als ein vollständig humaner monoklonaler IgG1-Antikörper wird erwartet, dass Durvalumab wie endogenes IgG via kleinen Peptiden und Aminosäuren katabolisch abgebaut wird.
Elimination
Die Durvalumab-Clearance (CL) nahm mit der Zeit ab und führte zu einer Clearance des geometrischen mittleren Steady States (CLss) von 8,16 ml/h an Tag 365; die CLss-Abnahme wurde nicht als klinisch relevant eingestuft. Die terminale Halbwertszeit (t½), basierend auf der Baseline-CL, betrug ungefähr 18 Tage. Die Elimination erfolgt primär durch Proteinkatabolismus über das retikuloendotheliale System oder durch Elimination des Antikörper-Zielprotein-Komplexes.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19–96 Jahre), Körpergewicht (31–149 kg), Geschlecht, positiver Status bei therapiebedingten Antikörpern (Anti-Drug Antibodies, ADAs), Albumin-Werte, LDH-Werte, Kreatinin-Werte, löslicher PD-L1, Tumortyp, Ethnizität und ECOG/WHO-Status keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatten.
Ältere Patienten
Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass Alter (19-96 Jahre) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatte.
Nierenfunktionsstörungen
Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Niereninsuffizienz (creatinin clearance (CRCL) 60 bis 89 ml/min) und mittlere Niereninsuffizienz (CRCL 30 bis 59 ml/min) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab haben. Die Auswirkung schwerer Niereninsuffizienz (CRCL 15 bis 29 ml/min) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.
Leberfunktionsstörungen
Eine Populations-PK-Analyse ergab, dass geringfügige Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1,0 bis 1,5 x ULN und jeglicher AST) oder mittelschwere Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 1,5 bis 3 x ULN und jeglicher AST) keine klinisch signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Durvalumab hatten. Die Auswirkung von schwerer Leberfunktionsstörung (Bilirubin > 3,0 x ULN und jeglicher AST) hinsichtlich der Pharmakokinetik von Durvalumab ist unbekannt.
Pädiatrische Population
Die PK von Durvalumab in Kombination mit Tremelimumab wurde in einer Studie mit 50 pädiatrischen Patienten (von denen 42 in den popPK-Datensatz inkludiert wurden) mit einem Altersbereich von 1 bis 17 Jahren untersucht (Studie D419EC00001). Die Patienten erhielten entweder Durvalumab 20 mg/kg in Kombination mit Tremelimumab 1 mg/kg oder Durvalumab 30 mg/kg in Kombination mit Tremelimumab 1 mg/kg alle 4 Wochen für 4 Zyklen, gefolgt von Durvalumab als Monotherapie alle 4 Wochen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse war die systemische Exposition gegenüber Durvalumab bei pädiatrischen Patienten ≥35 kg, die Durvalumab 20 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, vergleichbar mit der Exposition bei Erwachsenen, die Durvalumab 20 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, während bei pädiatrischen Patienten ≥35 kg, die Durvalumab 30 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, die Exposition etwa dem 1,5-fachen der Exposition bei Erwachsenen entsprach, die Durvalumab 20 mg/kg alle 4 Wochen erhielten. In pädiatrischen Patienten < 35 kg, die Durvalumab 30 mg/kg alle 4 Wochen erhielten, war die systemische Exposition vergleichbar mit der Exposition bei Erwachsenen, die Durvalumab 20 mg/kg alle 4 Wochen erhielten.