Eigenschaften/WirkungenATC-Code: J01MA12
Pharmakotherapeutische Gruppe: Antibiotika zur systemischen Anwendung, Fluorchinolone
Bei Levofloxacin handelt es sich um ein Antibiotikum aus der Klasse der Fluorchinolone. Es ist das S(-)-Enantiomer des Racemates Ofloxacin.
Wirkungsmechanismus
Levofloxacin wirkt wie andere Fluorchinolone über eine Hemmung der bakteriellen Enzyme DNA-Gyrase und Topoisomerase IV.
Pharmakodynamik
Pharmakokinetische/pharmakodynamische Zusammenhänge
Das Ausmass der bakteriziden Aktivität von Levofloxacin hängt ab vom Verhältnis der maximalen Serumkonzentration am Infektionsort (maximum concentration at the site of infection [Cmax]) bzw. der Fläche unter der Kurve (area under the curve [AUC]) und der minimalen Hemmkonzentration (minimal inhibitory concentration [MIC]).
Resistenz
Resistenz gegen Levofloxacin wird meist durch schrittweise Mutationen an der Angriffsstelle der DNA-Gyrase und der Topoisomerase IV erworben. Eine verringerte Empfindlichkeit gegenüber Levofloxacin kann ausserdem durch erworbene Plasmide verursacht sein, die Proteine kodieren, welche die Angriffsstellen gegen Hemmung schützen. Darüber hinaus können eine verringerte bakterielle Permeabilität (häufig bei P. aeruginosa) und Efflux-Mechanismen zu Resistenz führen oder diese fördern.
Es ist eine Kreuzresistenz zwischen Levofloxacin und anderen Fluorchinolonen zu beobachten.
Grenzwerte für die Empfindlichkeitstestung
Die für die systemische (orale oder intravenöse) Anwendung ermittelten Grenzwerte von Levofloxacin gelten nicht für die inhalative Anwendung.
Klinische Wirksamkeit
Die klinische Wirksamkeit von Quinsair 240 mg zweimal täglich wurde in zwei placebokontrollierten Studien (Studien 207 und 204) und einer Studie mit aktiver Vergleichssubstanz (Studie 209) an insgesamt 448 mehrheitlich erwachsenen CF-Patienten, die eine chronische Infektion mit P. aeruginosa und einen FEV1-Wert von 25-85% des Sollwerts aufwiesen und bereits eine inhalative, antimikrobielle Therapie erhalten hatten (jedoch nicht in den 28 Tagen unmittelbar vor Studieneintritt), nachgewiesen. Systemische Standardbehandlung gegen die chronische pulmonale Infektion wurde weiterhin verabreicht.
Primärer Endpunkt der 330 Patienten umfassenden Studie 207 war die mediane Zeit bis zur pulmonalen Exazerbation. Sie betrug median 51,5 Tage bei mit Quinsair behandelten Patienten und 58 Tage bei mit Placebo behandelten Patienten (nicht signifikant, siehe Tabelle 1). Die Behandlung mit Quinsair war mit einer signifikant stärkeren Verringerung der Keimzahl von P. aeruginosa nach 28 Behandlungstagen assoziert als die Placebobehandlung (sekundärer Endpunkt Studie 207; primärer Endpunkt der supportiven, 76 Patienten umfassenden Studie 204). Auch der FEV1-Wert in Prozent des Sollwerts zeigte in beiden placebokontrollierten Studien eine signifikant stärkere Verbesserung in Quinsair-behandelten Patienten.
Studie 209 (Kernphase) war eine randomisierte, unverblindete, Nicht-Unterlegenheitsstudie mit Parallelgruppen und aktiver Vergleichssubstanz zum Vergleich von Quinsair 240 mg zweimal täglich und Tobramycin-Inhalationslösung 300 mg zweimal täglich über drei Behandlungszyklen (jeweils 28 Behandlungstage gefolgt von 28 Tagen ohne inhalative Antibiotika). Alle Patienten hatten mindestens drei Behandlungszyklen mit Tobramycin-Inhalationslösung in den 12 Monaten vor Studieneintritt erhalten, jedoch nicht in den 28 Tagen unmittelbar vor Studieneintritt. Primärer Endpunkt der insgesamt 282 Patienten (189 auf Quinsair randomisiert) umfassenden Studie 209 war die relative Änderung des FEV1-Werts von Behandlungsbeginn bis Tag 28 des ersten Behandlungszyklus. Die Untergrenze des Konfidenzintervalls für den Behandlungsunterschied im primären Endpunkt bestätigte die Nicht-unterlegenheit gegenüber Tobramycin-Inhalationslösung (siehe Tabelle 2). Quinsair-behandelte Patienten hatten eine numerisch stärkere Verbesserung des FEV1-Werts jeweils an Tag 28 der drei Behandlungszyklen (nicht signifikant). Die "Respiratorische Domäne im CFQ-R Fragebogen" an Tag 28 des ersten Behandlungszyklus und die mediane Zeit bis zur Verabreichung einer antimikrobiellen Therapie gegen Pseudomonas zeigten signifikant stärkere Verbesserungen in Quinsair-behandelten Patienten.
88 Patienten, welche die Studie 209 (Kernphase) abgeschlossen hatten, nahmen an einer optionalen Verlängerungsphase für drei weitere Quinsair Behandlungszyklen teil und erhielten mindestens eine Dosis Quinsair (32 dieser Patienten wechselten von Tobramycin-Inhalationslösung in der Kernphase zu Quinsair in der Verlängerungsphase). Über die drei zusätzlichen Quinsair Behandlungszyklen hinweg wurde eine weitere Verbesserung des FEV1-Werts erzielt (mittlere Änderung der kleinsten Quadrate in Prozent des Sollwerts 1,46-4,83%).
Tabelle 1: Ergebnisse der primären Endpunkte, sowie eines wichtigen sekundären Endpunktes der placebokontrollierten Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Quinsair bei CF-Patienten
Parameter Unterstützende
Studien
Studie 207 (ITT) Studie 204 (ITT)
Placebo Quinsair240 mg 2× Placebo Quinsair240 mg 2×
tgl. tgl. a
N = 110 N = 220 N = 37 N = 39
Patienten ≥18 94 (85,5) 190 (86,4) 33 (89,2) 36 (92,3)
Jahre, n (%)
Primärer Endpunkt
der Studie 207:
Mediane Zeit bis 58 Tage 51.5 Tage - -
zur pulmonalen
Exazerbation
Hazard Ratio [95%-KI 1,33 [0,96; 1,84];p -
] b = 0,0715
Primärer Endpunkt
der Studie 204,
sekundärer Endpunkt
der Studie 207:
Änderung der Keimzah 0,04 (0,17) -0,59 (0,14) N = 32 c0,39 (0,23) N = 34 c-0,80 (0,23)
l von P. aeruginosa
im Sputum an Tag 28
gegenüber Studienbeg
innMittelwert der
Kleinsten Quadrate
(×1010 KBE/g Sputum,
[SE])
Behandlungsunterschi -0,63[-0,95; -0,30]p -1.19[-1,79; -0,58]p
ed (×1010 KBE/g = 0,0002 = 0,0002
Sputum, [95%-KI]) d
Sekundärer Endpunkt
der Studien 204 und
207:
FEV1-Wert in Prozent 1,24 (1,04) 3,66 (0,87) -3,46 (2,83) e 6,11 (2,93) e
des SollwertsRelati
ve Änderung an Tag
28 gegenüber Studien
beginnMittelwert
der kleinsten
Quadrate (SE)
Behandlungsunterschi 2,42 [0,53; 4,31];p 9,57 [3,39; 15,75];p
ed an Tag 28 [95%-KI = 0,012 f = 0,0026 f
] d
KI = Konfidenzinterv
all; FEV1 = forciert
es exspiratorisches
Volumen in 1 Sekunde
; ITT = Intent to
Treat (alle randomis
ierten Patienten);
KBE = Koloniebildend
e Einheiten; p =
p-Wert; SE = Standar
d Error (Standardfeh
ler).a Hinweis: In
Studie 204 wurden
weitere 38 Patienten
auf Quinsair 120
mg einmal täglich
und weitere 37
Patienten auf
Quinsair 240 mg
einmal täglich
randomisiert.b
Hazard Ratio basiere
nd auf einem Cox-Pro
portional-Hazards-Re
gressionsmodell;
der p-Wert wurde
mittels Log-rank-Tes
t bestimmt.c Der
primäre Endpunkt
der Studie 204
bezog sich auf die
Efficacy Evaluable
(EE) Population
(d.h. alle Patienten
ohne grobe Protokol
lverstösse, die
mindestens 80% der
Studienmedikation
während der 28-tägig
en Behandlungszeit
erhielten).d Untersc
hied im Mittelwert
der kleinsten
Quadrate für Quinsai
r minus Placebo.e
Kovarianzanalyse
(Analysis of Covaria
nce, ANCOVA) mit
Termen für Behandlun
g, Region, Alter
(16 bis 18 Jahre,
>18 Jahre) und
FEV1-Wert in Prozent
des Sollwerts bei
Studienbeginn in
Quartilen.f Getestet
mit alpha = 0,05.
Tabelle 2: Ergebnisse für den primären Endpunkt sowie die wichtigsten sekundären Endpunkte der aktiv kontrollierten Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie mit Quinsair bei CF-Patienten
Parameter Zulassungsrelevante
Studie - Studie 209
(Kernphase; ITT)
TIS300 mg 2× tgl.N = 93 Quinsair240 mg 2× Behandlungsunterschi
tgl.N = 189 ed a
≥18 Jahre, n (%) 84 (90,3) 170 (89,9)
Primärer Endpunkt:
Relative Änderung des FEV1-Werts N = 930,38 (1,262)b N = 1892,24 (1,019)b Mittelwert der
zwischen Studienbeginn und Tag 28 kleinsten Quadrate
von Zyklus 1 [95%-KI]:1,86
[-0,66; 4,39] c
Sekundäre Endpunkte:
Relative Änderung des FEV1-Werts N = 84-0,62 (1,352)b N = 1702,35 (1,025)b Mittelwert der
zwischen Studienbeginn und Tag 28 kleinsten Quadrate
von Zyklus 2 [95%-KI]:2,96
[-0,03; 5,95]
Relative Änderung des FEV1-Werts N = 83-0,09 (1,385)b N = 1661,98 (1,049)b Mittelwert der
zwischen Studienbeginn und Tag 28 kleinsten Quadrate
von Zyklus 3 [95%-KI]:2,07
[-1,01; 5,15]
KI = Konfidenzintervall; FEV1 =
forciertes exspiratorisches
Volumen in 1 Sekunde; ITT =
Intent-to-Treat (alle
randomisierten Patienten); SE =
Standard Error (Standardfehler);
TIS = Tobramycin-Inhalationslösung
(tobramycin inhalation
solution).a Behandlungsunterschied
für Quinsair minus TIS oder
Hazard Ratio für Quinsair/TIS.b
Mittelwert der kleinsten Quadrate
(SE)c Die Nicht-Unterlegenheit
wurde als Überschreiten der vorab
definierten, unteren Grenze des
Konfidenzintervalls im
Behandlungsunterschieds des
primären Endpunkts von 4%
definiert.
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