Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Patienten müssen unmissverständlich darauf hingewiesen werden, dass die Therapie nur einmal wöchentlich verabreicht werden darf und nicht jeden Tag. Eine falsche Anwendung von Methotrexat kann zu schwerwiegenden Nebenwirkungen führen und sogar tödlich verlaufen. Das medizinische Fachpersonal und die Patienten sind entsprechend anzuweisen.
Patienten müssen während einer Therapie angemessen überwacht werden, damit Anzeichen für mögliche toxische Effekte oder Nebenwirkungen in geringstmöglicher Verzögerung erkannt und ausgewertet werden können. Dementsprechend sollte Methotrexat nur von Ärzten oder unter ihrer Aufsicht verabreicht werden, deren Wissen und Erfahrung die Therapie mit Antimetaboliten einschliesst.
Wegen der Möglichkeit schwerer oder sogar fataler toxischer Reaktionen müssen die Patienten umfassend über die bestehenden Risiken (einschliesslich der frühen Zeichen und Symptome für Toxizität) und die empfohlenen Sicherheitsmassnahmen aufgeklärt werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass es sehr wichtig ist, sofort ihren Arzt zu kontaktieren, wenn Symptome einer Intoxikation auftreten. Auch über die notwendige nachfolgende Überwachung der Symptome einer Intoxikation (einschliesslich regelmässiger Laboruntersuchungen) müssen die Patienten informiert werden.
Dosen über 20 mg/Woche können mit beträchtlichem Ansteigen der Toxizität, vor allem mit einer Knochenmarkdepression, verbunden sein.
Der Kontakt von Methotrexat mit Haut oder Schleimhaut ist zu vermeiden. Bei Kontamination müssen die betroffenen Stellen sofort mit reichlich Wasser abgespült werden.
Fertilität und Fortpflanzung
Fertilität
Es gibt Berichte darüber, dass Methotrexat beim Menschen während der Therapie und für kurze Zeit nach deren Absetzen zu Oligospermie, Menstruationsstörung und Amenorrhö führt. Ausserdem kann es zur Beeinträchtigung der Fertilität führen, wobei Spermatogenese und Oogenese während der Dauer der Anwendung betroffen sind- diese Effekte scheinen nach Beendigung der Therapie reversibel zu sein.
Teratogenität – Fortpflanzungsrisiko
Methotrexat führt beim Menschen zu Embryotoxizität, Fehlgeburten und fetalen Fehlbildungen. Daher sind die möglichen Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, Spontanaborte und kongenitale Fehlbildungen mit Patientinnen im gebärfähigen Alter zu besprechen (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»). Vor der Anwendung von Nordimet muss bestätigt werden, dass keine Schwangerschaft vorliegt. Wenn gebärfähige Frauen behandelt werden, müssen sie während der Therapie und für mindestens sechs Monate danach eine effektive Methode zur Empfängnisverhütung anwenden.
Für Hinweise zur Empfängnisverhütung bei Männern siehe «Schwangerschaft, Stillzeit».
Empfohlene Untersuchungen und Sicherheitsmassnahmen
Vor Therapiebeginn mit Methotrexat oder bei Wiederaufnahme der Methotrexat-Therapie nach einer Erholungsphase
Vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten, Leberenzyme, Bilirubin, Serumalbumin, Röntgenaufnahme des Thorax und Nierenfunktionstests. Wenn klinisch angezeigt, müssen Tuberkulose und Hepatitis ausgeschlossen werden.
Während der Therapie (in den ersten zwei Wochen wöchentlich, im nächsten Monat alle zwei Wochen, in den nächsten sechs Monaten je nach Leukozytenzahl und Stabilität des Patienten mindestens einmal im Monat und dann mindestens alle drei Monate):
Eine erhöhte Frequenz von Kontrolluntersuchungen sollte auch beim Erhöhen der Dosis erwogen werden. Insbesondere ältere Patienten sollten in kurzen Abständen auf frühe Zeichen für eine Toxizität untersucht werden.
1.Untersuchung der Mundhöhle und des Rachens auf Schleimhautveränderungen.
2.Vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild und Thrombozyten. Eine durch Methotrexat verursachte hämatopoetische Suppression kann abrupt und bei anscheinend sicheren Dosierungen auftreten. Bei jeglichem schwerwiegenden Abfall der Konzentration an Leukozyten oder Thrombozyten muss das Arzneimittel abgesetzt und eine angemessene unterstützende Therapie durchgeführt werden. Die Patienten müssen angewiesen werden, alle Zeichen und Symptome für eine Infektion zu melden. Bei Patienten, die gleichzeitig hämotoxische Arzneimittel wie z. B. Leflunomid verabreicht bekommen, sollten Blutbild und Thrombozyten engmaschig überwacht werden.
Bei einer längerfristigen Methotrexat-Therapie müssen auch Knochenmarkbiopsien durchgeführt werden.
3.Leberfunktionstests:
Es muss besonders auf das mögliche Auftreten einer Lebertoxizität geachtet werden. Wenn anhaltende oder signifikante Auffälligkeiten in Leberfunktionstests, in Tests auf andere nichtinvasive Marker für eine Leberfibrose oder in Leberbiopsien vorliegen, darf die Behandlung nicht begonnen bzw. muss sie abgebrochen werden.
Bei 13–20 % der Patienten wurde ein vorübergehender Anstieg der Transaminasenwerte auf das Zwei- bis Dreifache der Obergrenze des Normbereichs beobachtet. Anhaltende Auffälligkeiten bei den Leberenzymen und/oder eine Abnahme des Serumalbumins können Anzeichen für eine schwere Hepatotoxizität sein.
Anhand der Enzymdiagnostik ist keine zuverlässige Vorhersage der Entwicklung einer morphologisch nachweisbaren Hepatotoxizität möglich, d. h.; dass selbst bei unauffälligen Transaminasenwerten eine nur histologisch nachweisbare Leberfibrose oder, in selteneren Fällen, auch eine Leberzirrhose vorliegen kann.
Zur Überwachung des Zustands der Leber sollten, je nach den lokalen klinischen Leitlinien und der Verfügbarkeit der Verfahren, nichtinvasive diagnostische Optionen in Betracht gezogen werden. Im Einzelfall sollte die Durchführung einer Leberbiopsie zur Diagnose einer Lebererkrankung erwogen werden. Dabei sind die Begleiterkrankungen des Patienten, seine Krankengeschichte und die mit der Biopsie verbundenen Risiken zu berücksichtigen. Zu den Risikofaktoren für eine Hepatotoxizität gehören übermässiger Alkoholkonsum in der Vergangenheit, dauerhaft erhöhte Leberenzyme, eine Lebererkrankung in der Vorgeschichte, erbliche Lebererkrankungen in der Familie, Diabetes mellitus, Fettleibigkeit (Adipositas) und früherer Kontakt mit hepatotoxischen Arzneimitteln oder Chemikalien sowie eine vorangegangene längere Behandlung mit Methotrexat.
Im Falle eines andauernden Anstiegs der Leberenzyme sollte eine Reduzierung der Dosis oder das Absetzen der Therapie in Betracht gezogen werden.
Aufgrund der potenziell toxischen Wirkung auf die Leber sollten während der Behandlung mit Methotrexat keine zusätzlichen hepatotoxischen Arzneimittel gegeben werden – es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich – und der Konsum von Alkohol sollte vermieden oder stark reduziert werden (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten, die gleichzeitig andere hepatotoxische Arzneimittel anwenden (z. B. Leflunomid), sollten die Leberenzyme noch engmaschiger kontrolliert werden.
Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus ist generell besondere Vorsicht geboten, da sich unter der Behandlung mit Methotrexat in Einzelfällen auch ohne Anstieg der Transaminasenwerte eine Leberzirrhose entwickelt hat.
4.Die Nierenfunktion muss durch Nierenfunktionstests und Urinuntersuchungen überwacht werden.
Wenn der Serumkreatinin-Spiegel erhöht ist, sollte die Dosis gesenkt werden. Bei Serumkreatinin-Werten über 2 mg/dl, sollte keine Methotrexat-Behandlung erfolgen.
Da Methotrexat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, sind im Falle einer Niereninsuffizienz erhöhte Konzentrationen zu erwarten, was zu schweren Nebenwirkungen führen kann.
Bei Personen, bei denen die Nierenfunktion beeinträchtigt sein könnte (z. B. bei älteren Patienten), ist eine engmaschigere Überwachung angezeigt. Dies gilt insbesondere bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, die Auswirkungen auf die Ausscheidung von Methotrexat haben, Nierenschäden verursachen (z. B. nichtsteroidale Antirheumatika) oder die potenziell zur Schädigung der Blutbildung führen können. Wenn Risikofaktoren wie eine eingeschränkte Nierenfunktion vorhanden sind (auch bereits bei grenzwertigen Laborergebnissen), wird von einer gleichzeitigen Verabreichung nichtsteroidaler Antiphlogistika abgeraten. Dehydrierung kann ebenfalls die Toxizität von Methotrexat verstärken.
5.Atmungssystem:
Befragung der Patienten zu möglichen Lungenfunktionsstörungen, bei Bedarf Lungenfunktionstest.
Eine akute oder chronische interstitielle Pneumonie, oft in Verbindung mit Bluteosinophilie, kann auftreten und es wurde über Todesfälle berichtet. Zu den Symptomen zählen typischerweise Dyspnoe, Husten (besonders ein trockener, unproduktiver Husten), Schmerzen im Brustkorb und Fieber, auf welche Patienten bei jedem Nachuntersuchungstermin überprüft werden müssen. Patienten müssen über die Risiken einer Pneumonie aufgeklärt und aufgefordert werden, sofort ihren Arzt zu kontaktieren, wenn sie einen persistenten Husten oder eine persistente Dyspnoe entwickeln.
Ausserdem wurde von pulmonaler alveolärer Blutung bei der Anwendung von Methotrexat bei rheumatologischen und ähnlichen Indikationen berichtet. Dieses Ereignis kann auch mit Vaskulitis und anderen Komorbiditäten in Verbindung stehen. Es sollte eine sofortige Untersuchung in Betracht gezogen werden, wenn Verdacht auf eine pulmonale alveoläre Blutung besteht, um die Diagnose zu bestätigen.
Methotrexat darf Patienten mit pulmonalen Symptomen nicht mehr verabreicht werden und gründliche Untersuchungen (einschliesslich Thorax-Röntgen) müssen durchgeführt werden, um eine Infektion und Tumoren auszuschliessen. Wenn der Verdacht auf eine durch Methotrexat verursachte Lungenerkrankung besteht, sollte eine Behandlung mit Kortikosteroiden begonnen werden, und die Behandlung mit Methotrexat sollte nicht wieder aufgenommen werden.Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen waren nicht in allen Fällen vollständig reversibel .
Pulmonale Symptome erfordern eine schnelle Diagnose und das Absetzen der Methotrexat-Therapie. Durch Methotrexat hervorgerufene pulmonale Erkrankungen wie Pneumonitis können zu jedem Zeitpunkt während der Therapie akut auftreten, waren nicht immer vollständig reversibel und wurden bei allen Dosierungen (auch bei niedrigen Dosen von 7.5 mg/Woche) beobachtet.
Während einer Methotrexat-Therapie können opportunistische Infektionen wie Pneumocystis-carinii-Pneumonie auftreten, die zum Tode führen können. Wenn Patienten sich mit pulmonalen Symptomen vorstellen, sollte die Möglichkeit einer Pneumocystis-carinii-Pneumonie in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten mit beeinträchtigter Lungenfunktion ist besondere Vorsicht geboten.
Wegen einer möglichen Aktivierung ist auch bei vorhandenen inaktiven chronischen Infektionen wie Herpes zoster, Tuberkulose, Hepatitis B oder C erhöhte Aufmerksamkeit erforderlich.
6.Aufgrund seiner Auswirkungen auf das Immunsystem kann Methotrexat den Erfolg von Impfungen beeinträchtigen und die Ergebnisse immunologischer Tests beeinflussen.
Es darf keine gleichzeitige Impfung mit Lebendimpfstoffen erfolgen.
7.Bei Patienten, denen eine geringe Dosierung Methotrexat verabreicht wird, können maligne Lymphome auftreten. In diesem Fall muss Methotrexat abgesetzt werden. Sollte keine spontane Regression der Lymphome eintreten, muss mit einer zytotoxischen Therapie begonnen werden.Bei Patienten mit pathologischen Flüssigkeitsansammlungen in Körperhöhlen (transzellulärer Raum) wie Aszites oder Pleuraergüssen verlängert sich die Halbwertszeit von Methotrexat im Plasma.
Pleuraergüsse und Aszites müssen vor Beginn der Behandlung mit Methotrexat entwässert werden.
Erkrankungen, die zur Dehydrierung führen wie Emesis, Durchfall oder Stomatitis können die Toxizität von Methotrexat aufgrund erhöhter Substanzkonzentrationen erhöhen. In diesen Fällen muss die Methotrexat-Therapie unterbrochen werden, bis die Symptome zurückgehen.
Es ist wichtig, Patienten mit möglicherweise erhöhter Methotrexat-Konzentration innerhalb von 48 Stunden nach der Verabreichung zu erkennen, da die Methotrexat-Toxizität ansonsten irreversibel sein kann.
Durchfall und ulzeröse Stomatitis können toxische Auswirkungen sein und erfordern einen Therapieabbruch, ansonsten können hämorrhagische Enteritis und Tod durch intestinale Perforation auftreten.
Wenn Hämatemesis, schwarzer Stuhl oder Blut im Stuhl auftreten, muss die Therapie unterbrochen werden .
Vitaminpräparate oder andere Produkte, die Folsäure, Folinsäure oder deren Derivate enthalten, können die Wirksamkeit von Methotrexat mindern.
8.Die Anwendung bei Kindern unter 3 Jahren wird nicht empfohlen, da für diese Population keine ausreichenden Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit vorliegen (siehe «Dosierung und Anwendung»).
Durch Strahlung verursachte Dermatitis und Sonnenbrand können während der Methotrexat-Therapie wieder auftreten («Recall»-Reaktion). Psoriasis-Läsionen können sich während UV-Einstrahlung und gleichzeitiger Verabreichung von Methotrexat verschlimmern.
9.Lachgas-Anästhesie
Die Verabreichung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie ist kontraindiziert. Die Verwendung von Distickstoffmonoxid Anästhetika verstärkt den Effekt von Methotrexat auf den Folat Stoffwechsel, was zu einer erhöhten Toxizität wie schwerwiegende unvorhersehbare Myelosuppression, Stomatitis und Neurotoxizität führt (siehe «Kontraindikationen»). Schwerwiegende Neurotoxizität mit fatalem Ausgang wurde insbesondere bei intrathekaler Anwendung von Methotrexat nach Lachgas-Anästhesie beobachtet. Dieser Effekt kann durch Folat-Supplementation reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind bei Verabreichung von Methotrexat 36 Stunden nach erfolgter Lachgas-Anästhesie aufgetreten. Schwerwiegende unerwünschte Wirkungen sind auch nach diesem Intervall noch möglich.
Progressive multifokale Enzephalopathie (PML)
Bei Patienten, die Methotrexat erhielten, wurden Fälle von progressiver multifokaler Enzephalopathie (PML) berichtet, meist in Kombination mit anderen Immunsuppressiva. PML kann tödlich sein und sollte bei der Differenzialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit neu aufgetretenen oder sich verschlechternden neurologischen Symptomen berücksichtigt werden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d. h., es ist nahezu «natriumfrei».