Zusammensetzung

Wirkstoffe
Ertugliflozin (als Ertugliflozin-L-Pyroglutaminsäure).
Hilfsstoffe
Mikrokristalline Cellulose, Laktosemonohydrat, Natriumstärkeglykolat, Magnesiumstearat, Hypromellose, Macrogol, Triacetin, Titandioxid und rotes Eisenoxid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Steglatro wird zusätzlich zu Diät und Bewegung zur Behandlung Erwachsener mit unzureichend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 angewendet:
·Als Monotherapie bei Patienten mit einer Unverträglichkeit oder Kontraindikation für Metformin.
·In Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Arzneimitteln (siehe Abschnitt «Klinische Wirksamkeit» für Ergebnisse zu den in klinischen Studien untersuchten Kombinationen).
Für Studienergebnisse zu Kombinationen von Therapien, Auswirkungen auf die glykämische Kontrolle, kardiovaskulären Ereignisse und die untersuchten Populationen siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen».

Dosierung/Anwendung

Die empfohlene Dosis von Steglatro beträgt 5 mg einmal täglich morgens unabhängig von den Mahlzeiten.
Bei Patienten mit Volumendepletion wird empfohlen, diese vor Beginn der Behandlung mit Steglatro zu korrigieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion
Eine Beurteilung der Nierenfunktion wird vor Beginn der Behandlung mit Steglatro und regelmässig danach empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).
Bei Patienten mit einer geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) unter 45 ml/min/1,73 m2 oder Kreatininclearance (CrCl) unter 45 ml/min wird der Beginn der Behandlung mit Steglatro für die glykämische Kontrolle nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion).
Bei Patienten deren eGFR oder CrCl dauerhaft unter <45 ml/min/1,73 m2 bzw. <45 ml/min abfällt, sollte die Behandlung mit Steglatro abgesetzt werden.
Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion
Bei Patienten mit leichter oder mässiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung von Steglatro erforderlich. Steglatro wurde bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion nicht untersucht und wird für diese Patienten daher nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik», Eingeschränkte Leberfunktion).
Ältere Patienten
Eine Dosisanpassung von Steglatro aufgrund des Alters wird nicht empfohlen.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Steglatro bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Vorübergehende Unterbrechung bei Operationen
Steglatro sollte wenn möglich mindestens 4 Tage vor grösseren Operationen oder Eingriffen, die mit längerem Fasten verbunden sind, abgesetzt werden. Die Einnahme von Steglatro kann wieder aufgenommen werden, wenn der Patient klinisch stabil ist und orale Nahrung zu sich nimmt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Anamnestisch bekannte Überempfindlichkeitsreaktion gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Steglatro.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Steglatro sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose (DKA) angewendet werden.
Diabetische Ketoazidose
Seltene Fälle von DKA, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT2)-Inhibitoren (Ertugliflozin inbegriffen) behandelt wurden. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein atypisches Krankheitsbild mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten unter 14 mmol/l (250 mg/dl).
Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Abdominalschmerzen, übermässigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollte bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich ein Ketontest durchgeführt werden, um auf eine Ketoazidose hin zu untersuchen.
Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit Steglatro sofort abgesetzt werden.
Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Steglatro länger andauern, d.h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Ertugliflozin zu erwarten ist. Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit einer anhaltenden DKA beobachtet. Die Urin-Glukoseausscheidung hält bis zu 4 Tage nach dem Absetzen von Steglatro an; es gibt jedoch Post-Marketing-Berichte über DKA und Glukosurie, die länger als 6 Tage und teilweise bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von SGLT2-Hemmern andauern.
Bei Patienten, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Krankheit hospitalisiert werden, oder für alle Eingriffe, die mit einem längeren Fasten verbunden sind, sollte die Behandlung unterbrochen werden. In diesen Fällen kann die Behandlung mit Steglatro fortgesetzt werden, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Vor Beginn einer Behandlung mit Steglatro sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.
Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z.B. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und niedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten bei denen die Insulindosis herabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.
Volumendepletion
Steglatro kann eine intravasale Volumenkontraktion verursachen, die sich mitunter als symptomatische Hypotonie oder akute vorübergehende Veränderungen des Kreatinins manifestieren kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min), höheres Alter (≥65 Jahre) sowie eine Behandlung mit Diuretika (einschliesslich Schleifendiuretika), ACE-Hemmern oder Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) stellen Risikofaktoren für eine Volumendepletion oder Hypotonie dar. Bei allen Patienten mit einem dieser Risikofaktoren sollte vor der ersten Verabreichung von Steglatro der Volumenstatus sorgfältig abgeklärt und bei Bedarf korrigiert werden. Nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten entsprechend auf Anzeichen und Symptome einer Volumendepletion überwacht werden.
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Ertugliflozin eine osmotische Diurese, erhöht das Serumkreatinin und vermindert die eGFR. Der Anstieg des Serumkreatinins und die Abnahme der eGFR waren grösser bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. gastrointestinale Erkrankung), wird bei Patienten, die Ertugliflozin erhalten, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Behandlung mit Steglatro vorübergehend zu unterbrechen, bis der Flüssigkeitsverlust behoben ist.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Nach Beginn der Behandlung mit Steglatro kann es zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommen, z.B. zu einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und zu einem Anstieg des Serumkreatinins. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen eintreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Wirksamkeit von Steglatro ist von der Nierenfunktion abhängig und reduziert bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion. Wegen zu erwartendem Ausbleiben der glykämischen Wirksamkeit wurde Steglatro bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nicht untersucht.
Die Behandlung mit Steglatro sollte bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <45 ml/min nicht begonnen werden. Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:
·Vor dem Beginn der Behandlung mit Steglatro und mindestens einmal jährlich während der Behandlung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
·Bei Abnahme der Nierenfunktion in die Nähe des Grenzwertes für eine mässige Einschränkung der Nierenfunktion, halb- bis vierteljährlich. Bei dauerhafter Abnahme der eGFR bzw. CrCl unter 45 ml/min/1,73 m2 bzw. 45 ml/min wird empfohlen die Behandlung mit Steglatro abzusetzen.
·Vor Aufnahme einer Behandlung mit einem Arzneimittel, welches die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, gleichzeitig zu Steglatro.
Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Insulin und Insulin-Sekretagoga
Es ist bekannt, dass Insulin und Insulin-Sekretagoga Hypoglykämie verursachen. In Kombination mit Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum kann Ertugliflozin das Hypoglykämierisiko erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder Insulin-Sekretagogums erforderlich sein, um bei einer Kombination mit Steglatro das Hypoglykämierisiko möglichst gering zu halten.
Amputationen an den unteren Gliedmassen
Ähnlich wie für andere SGLT2-Inhibitoren beschrieben, wurde in einer grossen kardiovaskulären Studie (VERTIS-CV) mit Ertugliflozin (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit») ein numerischer Anstieg der Inzidenz nicht-traumatischer Amputationen der unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe/n) unter der Behandlung mit Ertugliflozin (5 mg und 15 mg gepoolt) im Vergleich zu Placebo beobachtet (Ereignisrate pro 100 Patienten-Beobachtungsjahre: 0,59 versus 0,47). Der Unterschied in der Ereignisrate [95% KI] zwischen Ertugliflozin (5 mg und 15 mg gepoolt) und Placebo betrug 0,11 [-0,08; 0,34]. Risikofaktoren für eine Amputation, ausser den allgemeinen Risikofaktoren, sind bisher keine bekannt.
Vor Beginn einer Behandlung mit Ertugliflozin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die das Risiko einer Amputation erhöhen könnten, abzuwägen. Als Vorsichtsmassnahmen sollten Patienten mit einem erhöhten Amputationsrisiko sorgfältig überwacht und Patienten bezüglich der Notwendigkeit von regelmässiger präventiver Fusspflege und einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr beraten werden. Kommt es im Verlauf der Behandlung mit Ertugliflozin zu Ereignissen, welche einer Amputation vorausgehen können wie z.B. Hautulkus an den unteren Gliedmassen, Infektionen, Osteomyelitis oder Gangräne, kann bei diesen Patienten ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Genitale Pilzinfektionen
Ertugliflozin erhöht das Risiko von genitalen Pilzinfektionen. In Studien mit SGLT2-Inhibitoren entwickelten sich mykotische Genitalinfektionen mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit anamnestisch bekannten mykotischen Genitalinfektionen sowie bei unbeschnittenen Männern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten entsprechend überwacht und behandelt werden.
Nekrotisierende Fasziitis (Fournier-Gangrän)
Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren (Steglatro gehört zu dieser therapeutischen Gruppe) erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle. Patienten, die mit Steglatro behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Steglatro sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.
Ältere Patienten
Ältere Patienten haben ein erhöhtes Risiko für Volumendepletion. Unter der Behandlung mit Ertugliflozin kam es speziell bei Patienten in der Altersgruppe ab 65 Jahren zu einer Erhöhung der Inzidenz unerwünschter Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion. Ausserdem ist in dieser Altersgruppe das Risiko von Therapieabbrüchen aufgrund mit Ertugliflozin-assoziierter unerwünschter Wirkungen am stärksten erhöht.
Laktose
Die Tabletten enthalten Laktosemonohydrat. Patienten mit seltenen hereditären Problemen wie Galaktose-Intoleranz, Lapp-Laktase-Mangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Interaktionen

Ertugliflozin wird primär über eine UDP-Glucuronosyltransferase 1A9 (UGT1A9) und 2B7 (UGT2B7)-vermittelte Konjugation metabolisiert.
In-vitro-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen
In In-vitro-Studien hemmten Ertugliflozin und Ertugliflozin-Glucuronide weder die CYP450-Isoenzyme (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2C8, 2B6, 2D6 oder 3A4 noch induzierten sie CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A4. Ertugliflozin war kein zeitabhängiger Inhibitor von CYP3A in vitro. Ertugliflozin inhibierte UGT1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro nicht und war ein schwacher Inhibitor (IC50>39 µM) von UGT1A1 und 1A4. Ertugliflozin-Glucuronide inhibierten UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9 oder 2B7 in vitro nicht. Insgesamt ist ein Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, die über diese Enzyme eliminiert werden, unwahrscheinlich. Ertugliflozin ist ein Substrat des P-Glycoprotein (P-Gp)- und Breast Cancer Resistance Protein (BCRP)-Transporters und ist kein Substrat organischer Anionentransporter (OAT1, OAT3), organischer Kationentransporter (OCT1, OCT2) oder organischer Anionen-transportierender Polypeptide (OATP1B1, OATP1B3). Ertugliflozin oder Ertugliflozin-Glucuronide bewirken in klinisch relevanten Konzentrationen keine bedeutsame Inhibierung der P-Gp-, BCRP-, OCT1-, OCT2-, OAT1- oder OAT3-Transporter, oder der OATP1B1- und OATP1B3-transportierenden Polypeptide. Insgesamt ist ein Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln, die Substrate dieser Transporter sind, unwahrscheinlich.
In-vivo-Beurteilung von Arzneimittelinteraktionen
Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin
Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin war mit bzw. ohne gleichzeitige Verabreichung von Metformin, Glimepirid, Sitagliptin und Simvastatin bei gesunden Probanden vergleichbar.
UGT- und CYP-Induktoren: Die gleichzeitige Verabreichung von Ertugliflozin mit Rifampicin (Induktor von UGT- und CYP-Enzymen) verminderte die Exposition gegenüber Ertugliflozin. Bei dieser verminderten Exposition gegenüber Ertugliflozin ist bei einem Grossteil der Patienten mit einer ausreichenden antihyperglykämischen Wirksamkeit zu rechnen. Wenn ein Induktor von UGT- oder CYP-Enzymen (z.B. Rifampicin, Phenytoin, Barbiturate, Phenobarbital, Ritonavir, Carbamazepin, Johanniskraut (Hypericum perforatum)) gleichzeitig mit Ertugliflozin verabreicht werden muss, wird keine Dosisanpassung von Ertugliflozin empfohlen.
UGT-Inhibitoren: Physiologie-basierte Pharmakokinetik (PBPK)-Modelle deuten darauf hin, dass die gleichzeitige Gabe von Mefenaminsäure (UGT-Inhibitor) die AUC und Cmax von Ertugliflozin um das 1,51- bzw. 1,19-Fache erhöhen könnte. Diese vorhergesagten Veränderungen der Exposition werden nicht als klinisch relevant erachtet.
Der Einfluss von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 1).
Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
Der Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln wurde im Rahmen von Arzneimittelinteraktionsstudien untersucht (siehe Tabelle 2).
Lithium
Die gleichzeitige Anwendung eines SGLT2-Inhibitors mit Lithium kann die Serum-Lithium-Konzentration verringern. Während der Initiierung der Behandlung mit Ertugliflozin und bei Dosierungsänderungen ist die Serum-Lithium-Konzentration häufiger zu überwachen.
Tabelle 1: Einfluss gleichzeitig verabreichter Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin

Tabelle 2: Einfluss von Ertugliflozin auf die Pharmakokinetik gleichzeitig verabreichter Arzneimittel

Interferenz mit Labortests
Positiver Harnglukosetest
Eine Überwachung der glykämischen Kontrolle mittels Harnglukosetests wird bei Patienten unter Behandlung mit SGLT2-Inhibitoren nicht empfohlen, da SGLT2-Inhibitoren die Glukoseausscheidung im Harn steigern und daher zu positiven Harnglukosetests führen. Die glykämische Kontrolle sollte mit anderen Methoden überwacht werden.
Interferenz mit dem 1,5-Anhydroglucitol-(1,5-AG-)Assay
Eine Überwachung der glykämischen Kontrolle mit dem 1,5-AG-Assay wird nicht empfohlen, da die Messung von 1,5-AG zur Überwachung der Glykämiekontrolle bei Patienten, die mit SGLT2-Inhibitoren behandelt werden, unzuverlässig ist. Die glykämische Kontrolle sollte mit anderen Methoden überwacht werden.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft
Es gibt keine angemessenen und gut kontrollierten Studien zur Anwendung von Steglatro bei Schwangeren. Basierend auf den Ergebnissen tierexperimenteller Studien kann Ertugliflozin die Entwicklung und Reifung der Nieren beeinflussen (siehe «Präklinische Daten»). Als Vorsichtsmassnahme wird empfohlen, die Verwendung von Steglatro während der Schwangerschaft zu vermeiden und geeignete alternative Therapien in Betracht zu ziehen.
Stillzeit
Es liegen keine Informationen zum Übergang von Ertugliflozin in die Muttermilch beim Menschen, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder auf die Milchbildung vor. Ertugliflozin wurde bei laktierenden Ratten in der Milch nachgewiesen. Da die Reifung der menschlichen Nieren in utero und während der ersten 2 Lebensjahre stattfindet, in denen eine Exposition über das Stillen erfolgen könnte, kann ein Risiko für die Entwicklung der menschlichen Nieren nicht ausgeschlossen werden (siehe «Präklinische Daten»).
Da viele Arzneimittel beim Menschen in die Muttermilch übergehen und wegen der Möglichkeit von unerwünschten Wirkungen bei gestillten Säuglingen, wird Steglatro während der Stillzeit nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Patienten sollten auf das Risiko einer Hypoglykämie hingewiesen werden, wenn Steglatro in Kombination mit Insulin oder einem Insulin-Sekretagogum verabreicht wird, ebenso wie auf das erhöhte Risiko von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion, wie orthostatischer Schwindel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Pool von placebokontrollierten Studien zur Beurteilung von Steglatro 5 mg und der nicht zugelassenen Dosierung Steglatro 15 mg
Die Daten zu den unerwünschten Wirkungen, welche unten aufgeführt sind, stammen hauptsächlich aus einem Pool von drei 26-wöchigen placebokontrollierten Studien. Steglatro wurde in einer Studie als Monotherapie und in zwei Studien als Add-on-Therapie verwendet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Klinische Wirksamkeit). Diese Daten umfassen eine Exposition von 1029 Patienten gegenüber Steglatro mit einer mittleren Expositionsdauer von ca. 25 Wochen. Die Patienten erhielten einmal täglich Steglatro 5 mg (N=519), Steglatro 15 mg (N=510) oder Placebo (N=515).
Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die häufigste berichtete unerwünschte Wirkung Hypoglykämie, wenn Steglatro in Kombination mit Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum verwendet wurde.
Liste der unerwünschten Wirkungen
Die unten aufgeführten unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse (SOC) gruppiert. Die Häufigkeitskategorien sind gemäss der folgenden Konvention definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (kann von den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).
Infektionen und parasitäre Erkrankungen
Sehr häufig: vulvovaginale Pilzinfektion und andere Pilzinfektionen des weiblichen Genitaltrakts (9,1% unter Ertugliflozin 5 mg, 12,2% unter Ertugliflozin 15 mg)*,†, Harnwegsinfektionen†
Häufig: Candida-Balanitis und andere Pilzinfektionen des männlichen Genitaltrakts*,†
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen
Sehr häufig: Hypoglykämie in Kombination mit Insulin und/oder Insulin-Sekretagogum (35,8% unter Ertugliflozin 5 mg, 27,3% unter Ertugliflozin 15 mg)*,†
Selten: Diabetische Ketoazidose*,†
Gefässerkrankungen
Häufig: Volumendepletion*,†
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Häufigeres Wasserlassen
Gelegentlich: Dysurie
Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse
Häufig: Vulvovaginaler Pruritus
Allgemeine Erkrankungen
Häufig: Durst¶
Untersuchungen
Gelegentlich: Kreatinin im Blut erhöht/glomeruläre Filtrationsrate erniedrigt†, Low density Lipoprotein erhöht#
* siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
† siehe Unterkapitel unten für zusätzliche Angaben.
§ Umfasst: Pollakisurie, Harndrang, Polyurie, vermehrte Harnausscheidung und Nykturie.
¶ Umfasst: Durst und Polydipsie.
# Mittlere prozentuale Veränderungen vom Baseline-LDL-C gegenüber Placebo betrugen 2,6% bzw. 5,4% für Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Volumendepletion
Ertugliflozin verursacht eine osmotische Diurese, was zu intravasaler Volumenkontraktion und unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion führen kann, insbesondere bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2). In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien wurden unerwünschte Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion (z.B. Dehydratation, orthostatischer Schwindel, Präsynkope, Synkope, Hypotonie und orthostatische Hypotonie) bei Patienten unter Ertugliflozin nicht häufiger gemeldet als bei Patienten unter Placebo; über Ereignisse wurde bei 0,8%, 1,0% und 1,7% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo berichtet. Eine höhere Inzidenz zeigte sich jedoch in einer Studie bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion; über Ereignisse wurde bei 4,4%, 1,9% und 0% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo berichtet. Ertugliflozin kann das Risiko einer Hypotonie auch bei anderen Patienten, die ein Risiko einer Volumenkontraktion aufweisen, erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion, Eingeschränkte Nierenfunktion und Ältere Patienten).
Hypoglykämie
Die Häufigkeit von dokumentierter Hypoglykämie war niedrig bei Patienten, die mit Ertugliflozin 5 mg (5,0%), Ertugliflozin 15 mg (4,5%) und Placebo (2,9%) in den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien behandelt wurden, wenn Ertugliflozin als Monotherapie oder als Add-On zu Metformin oder Add-On zu Metformin und Sitagliptin eingesetzt wurde. In dieser Population lag die Inzidenz von schwerer Hypoglykämie bei 0,4% in jeder Gruppe. Wenn Ertugliflozin zusätzlich zu Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion gegeben wurde, wurde Hypoglykämie bei 35,8%, 27,3% bzw. 36,1% der Patienten beobachtet, die mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo behandelt wurden (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Schwere Hypoglykämie trat bei 3,4%, 2,1% bzw. 2,3% der Patienten auf.
In den VERTIS-CV Teilstudien betrug die Inzidenz dokumentierter hypoglykämischer Ereignisse in den Studienarmen Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo bei Gabe von Ertugliflozin a) zusätzlich zu Insulin ± Metformin 39,4%, 38,9% und 37,5%, b) zusätzlich zu einem Sulfonylharnstoff 7,3%, 9,3% und 4,2%, und c) zusätzlich zu Metformin und einem Sulfonylharnstoff 20,0%, 26,5% und 14,5%.
Diabetische Ketoazidose
In der VERTIS-CVStudie wurde bei 19 (0,3%) Patienten unter Ertugliflozin und bei 2 (0,1%) Patienten unter Placebo eine Ketoazidose festgestellt. In sieben weiteren klinischen Studien der Phase 3 des Steglatro-Entwicklungsprogramms wurde bei 3 (0,1%) Patienten unter Steglatro (alle mit der nicht zugelassenen Dosierung von 15 mg) und 0,0% der Patienten in der Vergleichsgruppe eine Ketoazidose festgestellt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Diabetische Ketoazidose).
Anstieg des Kreatinins im Blut/Abnahme der glomerulären Filtrationsrate
Im Allgemeinen wurde im frühen Stadium der Behandlung mit Steglatro ein Anstieg des Kreatinins und eine Abnahme der eGFR beobachtet. Diese Veränderungen waren im weiteren Verlauf der Behandlung im Allgemeinen reversibel. In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien, betrug der mittlere Anstieg des Kreatinins von Studienbeginn bis zur Woche 6 2,41 bzw. 2,76 µmol/l für Steglatro 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 0,24 µmol/l für Placebo. Die mittlere Abnahme der eGFR gegenüber Studienbeginn betrug -2,7 bzw. -3,1 ml/min/1,73 m2 für Steglatro 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit -0,3 ml/min/1,73 m2 für Placebo. In Woche 26 betrug die mittlere Differenz des Kreatinins gegenüber Studienbeginn -0,08 bzw. 0,80 µmol/l für Steglatro 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit -0,57 µmol/l für Placebo. Die mittlere Differenz der eGFR in Woche 26 gegenüber Studienbeginn betrug 0,5 bzw. -0,6 ml/min/1,73 m2 für Steglatro 5 mg bzw. 15 mg, verglichen mit 0,7 ml/min/1,73 m2 für Placebo. Der Anstieg des Kreatinins und die Abnahme der eGFR bis Woche 6 war stärker ausgeprägt bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion zu Studienbeginn und nur teilweise reversibel bis Woche 26, jedoch vollständig reversibel nach Absetzen der Behandlung.
Auch in der VERTIS-CVStudie zeigte sich initial unter der Behandlung mit Ertugliflozin ein Anstieg des Serumkreatinins und eine Abnahme des eGFR. Langfristig (bis zu 60 Monate Beobachtungsdauer) war die Behandlung mit Steglatro im Vergleich zu Placebo jedoch mit einem langsameren Anstieg des Serumkreatinins/Rückgang der eGFR verbunden.
In der VERTIS-CV Studie betrug die Inzidenz renaler unerwünschter Wirkungen (z.B. akute Nierenverletzung, Einschränkung der Nierenfunktion, akute prärenale Insuffizienz) in der Gesamtpopulation 4,7%, 4,2% bzw. 4,3% bei Patienten, die mit Placebo, Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg behandelt wurden, und 10,2%, 9,7% bzw. 10,0% bei Patienten mit einer eGFR von 30 bis <60 ml/min/1,73 m2, die mit Placebo, Steglatro 5 mg bzw. Steglatro 15 mg behandelt wurden.
Genitale Pilzinfektionen
In den drei gepoolten placebokontrollierten klinischen Studien traten mykotische Infektionen des weiblichen Genitaltrakts (z.B. genitale Candidose, genitale Pilzinfektion, vaginale Infektion, Vulvitis, vulvovaginale Candidose, vulvovaginale mykotische Infektion, Vulvovaginitis) bei 9,1%, 12,2% bzw. 3,0% der Frauen unter Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg bzw. Placebo auf. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,6% bzw. 0% der weiblichen Patienten unter Steglatro bzw. Placebo die Studienteilnahme ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Genitale Pilzinfektionen).
Im selben Pool traten mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts (z.B. Candida-Balanitis, Balanoposthitis, genitale Infektion, genitale Pilzinfektion) bei 3,7%, 4,2% bzw. 0,4% der Männer unter Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg bzw. Placebo auf. Mykotische Infektionen des männlichen Genitaltrakts kamen bei unbeschnittenen Männern häufiger vor. Wegen einer mykotischen Infektion des Genitaltrakts brachen 0,2% und 0% der männlichen Patienten unter Steglatro bzw. Placebo die Studienteilnahme ab. In seltenen Fällen wurde über eine Phimose berichtet, und in manchen Fällen erfolgte eine Beschneidung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Genitale Pilzinfektionen).
Harnwegsinfektionen
In der VERTIS-CV Studie traten Harnwegsinfektionen (z.B. Harnwegsinfektionen, Zystitis, Dysurie) bei 12,2%, 12,0% und 10,2% der Patienten auf, die mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo behandelt wurden. Die Inzidenz schwerwiegender Harnwegsinfektionen betrug 0,9%, 0,4% und 0,8% mit Ertugliflozin5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. Placebo.
Malignität
Im Rahmen des klinischen Studienprogramms war die Inzidenz von malignen Erkrankungen mit Beginn von mehr als 6 Monaten nach der ersten Dosis der Studienmedikation in allen Gruppen gering, aber es gab ein numerisches Ungleichgewicht bei der Verwendung von Ertugliflozin 15 mg (1,0%) im Vergleich zu Ertugliflozin 5 mg (0,3%) und dem Vergleichspräparat (0,6%). Die bei Patienten unter Ertugliflozin gemeldeten malignen Erkrankungen spiegelten ein breites Spektrum von nicht verwandten Neoplasmen wider, sowohl feste als auch hämatologische, ohne auffallendes zeitliches Muster des Auftretens. In den tierexperimentellen Daten wurden keine Hinweise auf Karzinogenität oder Mutagenität gefunden (siehe «Präklinische Daten»). Unter Berücksichtigung fehlender Tumorbefunde in nicht-klinischen Studien und des nicht erhöhten Risikos für einen bestimmten Tumortypen wird ein kausaler Zusammenhang als unwahrscheinlich angesehen.
Labortests
Anstieg des Low-Density-Lipoprotein-Cholesterins (LDL-C)
In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien wurden bei Patienten unter Steglatro dosisabhängige Anstiege des LDL-C- verzeichnet. Die mittleren prozentualen Veränderungen des LDL-C gegenüber Studienbeginn im Verhältnis zu Placebo betrugen 2,6% unter Steglatro 5 mg und 5,4% unter Steglatro 15 mg. Die mittleren LDL-C-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 96,6 bis 97,7 mg/dl (2,50 bis 2,53 mmol/l).
Anstieg des Hämoglobins
In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen der Hämoglobinwerte gegenüber Studienbeginn bei 0,46 g/dl (3,5%) unter Steglatro 5 mg, 0,48 g/dl (3,5%) unter Steglatro 15 mg und -0,21 g/dl (-1,4%) unter Placebo. Die mittleren Hämoglobin-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 13,90 bis 14,00 g/dl. Am Ende der Behandlung wiesen 0,2%, 0,4% und 0,0% der Patienten unter Steglatro 5 mg, Steglatro 15 mg bzw. Placebo einen Hämoglobin-Anstieg um mehr als 2 g/dl und über der oberen Normgrenze auf. Die klinische Bedeutung dieser Laborwert-Veränderung ist nicht bekannt.
Anstieg des Serumphosphats
In den drei gepoolten placebokontrollierten Studien lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen des Serumphosphats gegenüber Studienbeginn bei 0,21 mg/dl (6,8%) [0,07 mmol/l] unter Steglatro 5 mg, 0,26 mg/dl (8,5%) [0,08 mmol/l] unter Steglatro 15 mg und 0,04 mg/dl (1,9%) [0,01 mmol/l] unter Placebo. Die mittleren Serumphosphat-Ausgangswerte lagen über die Behandlungsgruppen hinweg in einem Bereich von 3,53 bis 3,54 mg/dl (1,14 to 1,14 mmol/l). In einer klinischen Studie bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion lagen die mittleren (prozentualen) Veränderungen des Serumphosphats in Woche 26 gegenüber Studienbeginn bei 0,29 mg/dl (9,7%) [0,09 mmol/l] unter Steglatro 5 mg, 0,24 mg/dl (7,8%) [0,08 mmol/l] unter Steglatro 15 mg und -0,01 mg/dl (0,8%) [-0,00 mmol/l] unter Placebo. Die klinische Bedeutung dieser Laborwert-Veränderung ist nicht bekannt.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
In sieben klinischen Studien der Phase 3 des Steglatro-Entwicklungsprogramms waren insgesamt 876 (25,7%) Patienten, die mit Steglatro behandelt wurden, 65 Jahre alt und älter; 152 (4,5%) Patienten unter Steglatro waren mindestens 75 Jahre alt. Bei Patienten ab 65 Jahren wurde gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet; entsprechende Ereignisse wurden bei 2,2%, 2,6% und 1,1% der Patienten unter Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg bzw. unter dem Vergleichspräparat gemeldet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Hypotonie/Volumendepletion).
Erfahrungen seit der Markteinführung:
Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden während der Anwendung nach der Zulassung von Steglatro festgestellt. Da diese Berichte freiwillig aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist eine zuverlässige Schätzung der Häufigkeit oder das Herstellen eines kausalen Zusammenhangs mit der Anwendung des Arzneimittels nicht möglich.
·Nekrotisierende Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
·Ausschlag
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Fall einer Überdosierung sind gemäss dem klinischen Zustand des Patienten die üblichen unterstützenden Massnahmen einzuleiten (z.B. Entfernung des nicht aufgenommenen Materials aus dem Gastrointestinaltrakt, klinische Überwachung und Beginn einer unterstützenden Therapie). Die Entfernung von Ertugliflozin mittels Hämodialyse wurde nicht untersucht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BK04
Therapeutische Klasse: Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT2-)Inhibitor
Wirkungsmechanismus
SGLT2 ist als wichtigster Transporter für die Rückresorption der Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf verantwortlich. Ertugliflozin ist ein SGLT2-Inhibitor. Über die SGLT2-Inhibition reduziert Ertugliflozin die renale Rückresorption von gefilterter Glukose und senkt den Schwellenwert der Niere für Glukose, wodurch die urinäre Glukoseausscheidung erhöht wird.
Pharmakodynamik
Urinäre Glukoseausscheidung und Harnvolumen
Nach Gabe von Einzel- und multiplen Dosen von Ertugliflozin wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 dosisabhängige Anstiege der im Urin ausgeschiedenen Glukosemenge beobachtet. Eine Dosis-Wirkungs-Modellierung deutet darauf hin, dass Ertugliflozin 5 mg und 15 mg zu einer nahezu maximalen urinären Glukoseausscheidung (UGE) führen, wobei die Dosis von 15 mg gegenüber der Dosis von 5 mg eine inkrementell verstärkte UGE erbringt. Die verstärkte UGE bleibt nach Gabe multipler Dosen erhalten. Die mit Ertugliflozin erzielte UGE führt auch zu einer Erhöhung des Harnvolumens.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit aktivem Vergleichspräparat erhielten 42 gesunde Probanden eine supratherapeutische orale Einzeldosis von 100 mg Steglatro (entspricht dem 6,7-Fachen der empfohlenen Höchstdosis), Moxifloxacin und Placebo. Unter einer Dosis von 100 mg Ertugliflozin wurde keine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Glykämische Kontrollstudien in Patienten mit Diabetes Typ 2
Ertugliflozin wurde als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, Sitagliptin, einem Sulfonylharnstoff, Insulin (mit oder ohne Metformin), Metformin plus Sitagliptin, Metformin plus einem Sulfonylharnstoff untersucht und mit einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid) verglichen. Ertugliflozin wurde auch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und mässig eingeschränkter Nierenfunktion untersucht.
Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 reduzierte die Behandlung mit Ertugliflozin das Hämoglobin A1c (HbA1c) im Vergleich zu Placebo. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, war die Verbesserung des HbA1c in den nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, geographischer Region, BMI zu Studienbeginn und Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 definierten Untergruppen allgemein ähnlich.
Monotherapie
Insgesamt 461 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Diät und körperlicher Aktivität nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin als Monotherapie teil. Diese Patienten erhielten keine antihyperglykämische Hintergrundtherapie und wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo einmal täglich zugeteilt.
In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht und postprandialer Glukose nach 2 Stunden (2-h-PPG) gegenüber Placebo. Unter Ertugliflozin erreichte zudem ein grösserer Anteil von Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Ergebnisse einer placebokontrollierten Monotherapiestudie mit Ertugliflozin in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
‡ p<0,001 im Vergleich zu Placebo.
§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
Kombinationstherapien
Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin
Insgesamt 621 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin zugeteilt.
In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG und Körpergewicht im Vergleich zu Placebo. Die Behandlung mit Ertugliflozin führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Vergleich zu Placebo. Unter Ertugliflozin erreichte zudem ein grösserer Anteil von Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn, Randomisierungsstratum nach menopausalem Status und Zeit/Behandlung-Interaktion.
‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.
§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
¶ p<0,05 im Vergleich mit Placebo.
Aktiv kontrollierte Studie mit Ertugliflozin versus Glimepirid als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin
Insgesamt 1326 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter einer Metformin-Monotherapie nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 52wöchigen, mittels aktivem Vergleichspräparat kontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin teil. Diese Patienten, die eine Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) erhalten hatten, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Glimepirid einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin zugeteilt. Glimepirid wurde mit einer Dosis von 1 mg/Tag eingeleitet und bis zu einer Höchstdosis von 6 oder 8 mg/Tag (je nach zugelassener Höchstdosis im jeweiligen Land) oder bis zur maximal vertragenen Dosis hochtitriert oder heruntertitriert zur Vermeidung oder Handhabung einer Hypoglykämie. Die mittlere tägliche Dosis von Glimepirid betrug 3,0 mg.
Nach Zugabe zur Metformin-Therapie zeigten sich unter Ertugliflozin in Woche 52 ähnliche Reduktionen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert wie unter Glimepirid (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Ergebnisse einer aktiv-kontrollierten Studie zum Vergleich von Ertugliflozin und Glimepirid als Add-on-Therapie bei Patienten mit unzureichender Einstellung unter Metformin in Woche 52*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
Faktorielle Studie mit Ertugliflozin und Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin
Insgesamt 1233 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26wöchigen, aktivkontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin 100 mg im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen teil. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und unzureichender Einstellung unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) wurden per Randomisierung einem von fünf aktiven Behandlungsarmen zugewiesen: Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg, Sitagliptin 100 mg oder Sitagliptin 100 mg in Kombination mit 5 mg oder 15 mg Ertugliflozin einmal täglich zusätzlich zur fortgeführten Hintergrundtherapie mit Metformin.
In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c und FPG gegenüber den jeweiligen Einzelwirkstoffen (siehe Tabelle 6). Unter Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg erreichten mehr Patienten ein HbA1c <7% als unter den jeweiligen Einzelwirkstoffen. Die Behandlung mit Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg führte im Vergleich zu Sitagliptin 100 mg zudem zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts und systolischen Blutdrucks.
Tabelle 6: Ergebnisse einer faktoriellen Studie mit Ertugliflozin und Sitagliptin als Addon-Kombinationstherapie mit Metformin im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
‡ p<0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe.
§ p<0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
¶ p≤0,005 im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Sitagliptin
Insgesamt 463 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Metformin (≥1'500 mg/Tag) und 100 mg Sitagliptin einmal täglich nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin und Sitagliptin zugeteilt.
In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht und systolischem Blutdruck gegenüber Placebo. Unter Ertugliflozin erreichte zudem ein grösserer Anteil an Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7: Ergebnisse einer Add-on-Studie mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.
§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
¶ p<0,05 im Vergleich zu Placebo.
Initiale Kombinationstherapie mit Ertugliflozin und Sitagliptin
Insgesamt 291 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Diät und körperlicher Aktivität nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten 26-wöchigen Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin teil. Diese Patienten erhielten keine antihyperglykämische Hintergrundtherapie und wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg oder Ertugliflozin 15 mg in Kombination mit Sitagliptin (100 mg) oder Placebo einmal täglich zugeteilt.
In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin in Kombination mit 100 mg Sitagliptin täglich eine signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht, 2-h-PPG und systolischem Blutdruck gegenüber Placebo. Unter Ertugliflozin in Kombination mit 100 mg Sitagliptin täglich erreichte zudem ein signifikant höherer Anteil an Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo.
Ertugliflozin als Add-on Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne Metformin)
In einer 18-wöchigen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten, glykämischen Teilstudie von VERTIS-CV (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung) wurden insgesamt 1065 Patienten mit ungenügend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulären Erkrankungen (HbA1c zwischen 7% und 10,5%) unter einer Hintergrundtherapie mit Insulin ≥20 Einheiten/Tag (59% der Patienten erhielten auch Metformin ≥1'500 mg/Tag) randomisiert und einmal täglich mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo behandelt.
Bis zur Woche 18 führte die Behandlung mit Ertugliflozin gegenüber Placebo zu einer statistisch signifikant höheren Abnahme des HbA1c-Wertes. Ertugliflozin führte auch zu einem höheren Anteil von Patienten mit einem HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8: Ergebnisse in Woche 18 aus einer Add-on Studie von Ertugliflozin in Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, Insulin Stratum, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.
§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
¶ p<0,05 im Vergleich zu Placebo.
Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff
In einer 18-wöchigen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten, glykämischen Teilstudie von VERTIS-CV (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung) wurden insgesamt 330 Patienten mit ungenügend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulären Erkrankungen (HbA1c zwischen 7% und 10,5%) unter einer Hintergrundtherapie mit Metformin ≥1'500 mg/Tag und einem Sulfonylharnstoff randomisiert und einmal täglich mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo behandelt.
In Woche 18 führte die Behandlung mit Ertugliflozin zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c-Wertes. Ertugliflozin führte auch zu einem höheren Anteil von Patienten mit HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9: Ergebnisse in Woche 18 aus einer Add-on Studie von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.
§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion
18-wöchige placebokontrollierte Studie
In der VERTIS-CV-Studie wiesen 1776 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und nachgewiesener kardiovaskulären Erkrankung eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion auf (eGFR ≥30 bis <60 ml/min/1,73 m2). Unter ihnen hatten 1319 Patienten einen eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2, einschliesslich 466 Patienten unter Ertugliflozin 5 mg.
In Woche 18 bewirkte die Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg täglich zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c bei Patienten mit einer eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2 (Tabelle 10).
Tabelle 10: Ergebnisse in Woche 18 von Ertugliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulärer Erkrankung mit eGFR zu Studienbeginn ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2

Kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung (VERTIS-CV Studie)
Die Wirkung von Ertugliflozin auf das kardiovaskuläre Risiko bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierten, stabilen, atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen wurde in der VERTIS-CVStudie untersucht, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Studie. In der Studie wurde das Risiko schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (Major Adverse Cardiac Event, MACE) zwischen Ertugliflozin und Placebo bei Patienten verglichen. Beide Gruppen wurden unter der Studie gemäss der aktuellen Therapierichtlinien behandelt.
Insgesamt wurden 8246 Patienten randomisiert (Ertugliflozin 5 mg N=2752, Ertugliflozin 15 mg N=2747 oder Placebo N=2747) und über einen Median von 3 Jahren beobachtet. Etwa 88% der Studienpopulation war kaukasisch, 6% asiatisch und 3% schwarz. Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren und etwa 70% waren männlich.
Alle Patienten in der Studie hatten zu Studienbeginn einen ungenügend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 (HbA1c ≥7%). Die mittlere Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 betrug 13 Jahre, das mittlere HbA1c zu Studienbeginn betrug 8,2% und die mittlere eGFR 76 ml/min/1,73 m2. Zu Studienbeginn wurden die Patienten mit einem (32%) oder mehreren (67%) Antidiabetika behandelt, darunter Metformin (76%), Insulin (47%), Sulfonylharnstoffe (41%), DPP-4-Inhibitoren (11%) und GLP-1-Rezeptoragonisten (3%).
Fast alle Patienten (99%) hatten zu Studienbeginn eine etablierte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung, darunter: eine dokumentierte Vorgeschichte mit koronarer Herzkrankheit (76%), zerebrovaskulärer Erkrankung (23%) oder peripherer Arterienerkrankung (19%). Ungefähr 24% der Patienten hatten eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz (HF). Zu Studienbeginn lag der mittlere systolische Blutdruck bei 133 mmHg, der mittlere diastolische Blutdruck bei 77 mmHg, der mittlere LDL-Wert bei 89 mg/dl und der mittlere HDL-Wert bei 44 mg/dl. Zu Studienbeginn wurden etwa 81% der Patienten mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems, 69% mit Betablockern, 43% mit Diuretika, 82% mit Statinen, 4% mit Ezetimib und 89% mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt.
Primärer Endpunkt der VERTIS-CV Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE). Ein schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis wurde definiert als das Auftreten entweder eines kardiovaskulären Todes oder eines nicht-tödlichen Myokardinfarkts (MI) oder eines nicht-tödlichen Schlaganfalls.
Die Inzidenzrate von MACE war zwischen den Ertugliflozin-behandelten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. Die geschätzte Hazard Ratio von MACE in Verbindung mit Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo betrug 0,97 bei einem Konfidenzintervall von 95,6% (0,85, 1,11). Die obere Grenze dieses Konfidenzintervalls schloss ein Risiko grösser als 1,3 aus (Tabelle 11). Die Ergebnisse für die einzelnen 5mg und 15mg Dosen stimmten mit den Ergebnissen für die kombinierte Dosisgruppe überein.
Tabelle 11: Analyse von MACE und seinen Komponenten aus der VERTIS-CV-Studie*

N=Anzahl Patienten, CI=Konfidenzintervall, KV=Kardiovaskulär, MI=Myokardinfarkt.
* Intent-to-treat Analysesatz.
† MACE wurde bei Probanden ausgewertet, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation einnahmen, und bei Probanden, die die Studienmedikation vor dem Ende der Studie absetzten, zensierte Ereignisse, die mehr als 365 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auftraten. Andere Endpunkte wurden unter Verwendung aller randomisierten Probanden und Ereignisse ausgewertet, die zu irgendeinem Zeitpunkt nach der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum letzten Kontaktdatum auftraten. Die Gesamtzahl der ersten Ereignisse wurde für jeden Endpunkt analysiert.
‡ Für MACE wird ein CI von 95.6%, für andere Endpunkte ein CI von 95% dargestellt.

Pharmakokinetik

Allgemeine Einleitung
Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin war bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vergleichbar. Die mittlere AUC und Spitzenkonzentration (Cmax) im Plasma im Steady State betrugen 398 ng∙h/ml bzw. 81,3 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 5 mg Ertugliflozin sowie 1193 ng∙h/ml bzw. 268 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 15 mg Ertugliflozin. Der Steady State wird bei einmal täglicher Einnahme von Ertugliflozin innerhalb von 4 bis 6 Tagen erreicht. Ertugliflozin weist keine zeitabhängige Pharmakokinetik auf und kumuliert bei multipler Gabe im Plasma auf das 1,1- bis 1,4-Fache.
Absorption
Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von 5 mg und 15 mg Ertugliflozin unter Nüchternbedingungen werden maximale Ertugliflozin Plasmakonzentrationen 1 Stunde nach Anwendung (mediane Tmax) erreicht. Ertugliflozin Cmax und AUC im Plasma nehmen nach Einzeldosen von 0,5 mg bis 300 mg sowie nach multiplen Dosen von 1 mg bis 100 mg dosisproportional zu. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ertugliflozin nach Einnahme einer Dosis von 15 mg liegt bei ca. 100%.
Die Einnahme von Ertugliflozin zusammen mit einer fettreichen und hochkalorischen Mahlzeit führt zu einer Verminderung der Ertugliflozin Cmax auf das 0,7-Fache und einer Verlängerung von Tmax um 1 Stunde, während die AUC im Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand unverändert bleibt. Die beobachtete Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wird nicht als klinisch relevant erachtet und Ertugliflozin kann daher mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. In klinischen Phase-3-Studien wurde Steglatro unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht.
Distribution
Das mittlere Distributionsvolumen von Ertugliflozin im Steady State nach einer intravenösen Dosis liegt bei 85,5 l. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin beträgt 93,6% und ist unabhängig von der Plasmakonzentration von Ertugliflozin (untersuchter Konzentrationsbereich lag bei 1,0 – 10,0 µg/ml). Die Bindung an Plasmaproteine wird bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht bedeutsam verändert. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis von Ertugliflozin beträgt 0,66.
Metabolismus
Die Metabolisierung stellt den primären Clearance-Mechanismus von Ertugliflozin dar. Der wichtigste Metabolisierungsweg von Ertugliflozin besteht in der UGT1A9- und UGT2B7-vermittelten O-Glucuronidierung zu zwei Glucuroniden, die bei klinisch relevanten Konzentrationen keine inhibierende Wirkung auf SGLT2 haben. Die CYP-vermittelte (oxidative) Metabolisierung von Ertugliflozin ist minimal (12%).
Elimination
Die mittlere systemische Clearance aus dem Plasma nach einer intravenösen Dosis von 100 µg lag bei 11,2 l/h. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Typ-2-Diabetikern mit normaler Nierenfunktion auf 16,6 Stunden geschätzt. Nach oraler Gabe einer [14C]-Ertugliflozin-Lösung bei gesunden Probanden wurden ca. 40,9% der Radioaktivität in den Fäzes und 50,2% im Urin ausgeschieden. Im Urin wurde 1,5% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden; 43,9% der Dosis wurden als Glucuronid-Metaboliten und 1,1% als oxidative Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes wurde 33,8% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden, was wahrscheinlich auf die biliäre Exkretion von Glucuronid-Metaboliten und nachfolgende Hydrolyse zur Muttersubstanz zurückzuführen ist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion (ermittelt anhand der eGFR) stieg die AUC von Ertugliflozin nach Gabe einer Einzeldosis von 15 mg Steglatro im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion im Mittel auf das 1,6-, 1,7- und 1,6-Fache an.
Die Glukoseausscheidung im Urin über 24 Stunden nahm mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionseinschränkung ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion). Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unbeeinflusst.
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) führte im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion zu einer auf das ca. 0,87-Fache verminderten AUC und zu einer auf das ca. 0,79-Fache verminderten Cmax von Ertugliflozin. Diese Verminderung der Exposition gegenüber Ertugliflozin wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Es liegen keine klinischen Erfahrungen zu Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion unbeeinflusst.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien mit Steglatro bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit
Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein signifikanter Einfluss des Alters, Körpergewichts, Geschlechts und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin gefunden.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität
Einzeldosen von Ertugliflozin von 5 oder 50 mg/kg wurden von männlichen und weiblichen Beagle-Hunden gut vertragen (entspricht etwa dem 180-Fachen der Humanexposition bei der maximal empfohlenen Dosis beim Menschen (MRHD) von 15 mg/Tag basierend auf AUC). Allerdings führte eine Dosis von 500 mg/kg zu Erbrechen.
Toxizitätsstudien mit wiederholter Gabe oraler Dosen wurden in Mäusen (bis zu 13 Wochen), Ratten (bis zu 26 Wochen) und Hunden (bis zu 39 Wochen) durchgeführt. Adverse Effekte waren generell bei Expositionen zu beobachten, die dem ≥77-Fachen der Humanexposition (AUC) bei der MRHD von 15 mg/Tag entsprachen. Die meisten toxischen Effekte waren mit der Pharmakologie von Ertugliflozin, der forcierten Glukoseausscheidung über den Urin, in Zusammenhang zu bringen und schlossen vermindertes Körpergewicht und Körperfett, vermehrte Nahrungsaufnahme, Durchfall, Dehydratation, verminderte Serumglukose und Erhöhungen anderer Serumparameter, die einen erhöhten Proteinstoffwechsel, Glukoneogenese und Elektrolytungleichgewichte widerspiegelten, sowie urinäre Veränderungen wie Polyurie, Glukosurie und Calciurie mit ein. Mikroskopische Veränderungen in Verbindung mit Glukosurie und/oder Calciurie, die nur bei Nagern beobachtet wurden, umfassten renal-tubuläre Dilatation, Hypertrophie der Zona glomerulosa der Nebennieren (Ratten) und vermehrter trabekulärer Knochen (Ratten). In Hunden wurden bei einer Exposition, die dem 379-Fachen der Humanexposition (AUC) bei der MRHD von 15 mg/Tag entspricht, keine unerwünschten toxischen Befunde beobachtet.
Mutagenität
Ertugliflozin war im mikrobiellen Rückmutationstest, im zytogenetischen In-vitro-Test (menschliche Lymphozyten) und im In-vivo-Mikronukleustest (Ratten) mit oder ohne metabolischer Aktivierung weder mutagen noch klastogen.
Karzinogenität
In der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie in Mäusen wurde Ertugliflozin mit einer Schlundsonde in Dosen von 5, 15 und 40 mg/kg/Tag verabreicht. Bei Dosen von bis zu 40 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 41-Fachen der Humanexposition bei der MRHD von 15 mg/Tag basierend auf AUC) gab es keine Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunde. In der 2-jährigen Karzinogenitätsstudie in Ratten wurde Ertugliflozin mit einer Schlundsonde in Dosen von 1,5, 5 und 15 mg/kg/Tag appliziert. Zu den Ertugliflozin-bedingten neoplastischen Befunden zählten eine erhöhte Inzidenz von gutartigen adrenalen medullären Phäochromozytomen bei männlichen Ratten bei 15 mg/kg/Tag. Dieser Befund wurde einer Kohlenhydrat-Malabsorption zugeschrieben, die zu einer veränderten Calcium-Homöostase führt, wie dies von anderen SGLT2-Inhibitoren bekannt ist. Dieser Befund wurde im Hinblick auf das Risiko beim Menschen als nicht relevant eingestuft. Der No-observed-Effect-Level (NOEL) für Neoplasien lag bei 5 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 16-Fachen der Humanexposition unter der MRHD von 15 mg/Tag).
Reproduktion und Entwicklung
In der Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten wurden männliche und weibliche Ratten mit Ertugliflozin in einer Dosis von 5, 25 und 250 mg/kg/Tag behandelt. Bei 250 mg/kg/Tag (entspricht ca. dem 386-Fachen der Humanexposition bei der MRHD von 15 mg/Tag basierend auf AUC) wurden keine Auswirkungen auf die Fertilität und die frühe embryonale Entwicklung beobachtet.
In Studien zur embryofötalen Entwicklung wurde Ertugliflozin (50, 100 und 250 mg/kg/Tag) Ratten an den Trächtigkeitstagen 6 bis 17 und Kaninchen an den Trächtigkeitstagen 7 bis 19 oral verabreicht. Ertugliflozin führte in Ratten bei maternalen Expositionen, die basierend auf der AUC dem 239-Fachen der Humanexposition nach Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag entsprachen, nicht zu Entwicklungsstörungen. Unter einer maternaltoxischen Dosis in Ratten (250 mg/kg/Tag) wurden bei einer maternalen Exposition entsprechend dem 510-Fachen der Humanexposition bei Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag eine geringere Überlebensfähigkeit der Föten, ein tieferes maternales Körpergewicht, eine höhere Inzidenz viszeraler Missbildungen (membranöser Ventrikelseptumdefekt) und Skelettveränderungen beobachtet. In Kaninchen führte Ertugliflozin bei einer maternalen Exposition entsprechend dem 1069-Fachen der Humanexposition basierend auf der AUC nach Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag nicht zu Entwicklungsstörungen.
In der Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde in Ratten, die von Trächtigkeitstag 6 bis Laktationstag 21 Ertugliflozin in einer Dosis von ≥100 mg/kg/Tag erhielten (schätzungsweise das 239-Fache der Humanexposition bei Gabe der klinischen Höchstdosis von 15 mg/Tag basierend auf AUC), eine Verminderung des postnatalen Wachstums und der postnatalen Entwicklung beobachtet.
Die orale Verabreichung von Ertugliflozin in juvenilen Ratten vom Tag 21 nach Geburt bis Tag 90 nach Geburt führte ab einer Dosis von 5 mg/kg (13-Faches der Humanexposition) zu einem erhöhten Gewicht der Nieren, zu einer renal-tubulären und renal-pelvinen Dilatation und zu einer renalen Mineralisierung. Diese adversen Effekte bildeten sich in der einmonatigen behandlungsfreien Erholungsphase nicht vollständig zurück. Ähnliche Wirkungen zeigten sich auch bei adulten Mäusen und Ratten.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 30°C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

66577 (Swissmedic).

Packungen

Steglatro 5 mg Filmtablette: 28 und 98 Filmtabletten in nicht-perforierten Blisterpackungen (B).

Zulassungsinhaberin

MSD MERCK SHARP & DOHME AG
Luzern

Stand der Information

November 2024
S-CCDS-MK8335-T-052024 / RCN000027005-CH