Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A10BK04
Therapeutische Klasse: Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT2-)Inhibitor
Wirkungsmechanismus
SGLT2 ist als wichtigster Transporter für die Rückresorption der Glukose aus dem glomerulären Filtrat in den Blutkreislauf verantwortlich. Ertugliflozin ist ein SGLT2-Inhibitor. Über die SGLT2-Inhibition reduziert Ertugliflozin die renale Rückresorption von gefilterter Glukose und senkt den Schwellenwert der Niere für Glukose, wodurch die urinäre Glukoseausscheidung erhöht wird.
Pharmakodynamik
Urinäre Glukoseausscheidung und Harnvolumen
Nach Gabe von Einzel- und multiplen Dosen von Ertugliflozin wurden bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 dosisabhängige Anstiege der im Urin ausgeschiedenen Glukosemenge beobachtet. Eine Dosis-Wirkungs-Modellierung deutet darauf hin, dass Ertugliflozin 5 mg und 15 mg zu einer nahezu maximalen urinären Glukoseausscheidung (UGE) führen, wobei die Dosis von 15 mg gegenüber der Dosis von 5 mg eine inkrementell verstärkte UGE erbringt. Die verstärkte UGE bleibt nach Gabe multipler Dosen erhalten. Die mit Ertugliflozin erzielte UGE führt auch zu einer Erhöhung des Harnvolumens.
Kardiale Elektrophysiologie
In einer randomisierten, placebokontrollierten Crossover-Studie mit aktivem Vergleichspräparat erhielten 42 gesunde Probanden eine supratherapeutische orale Einzeldosis von 100 mg Steglatro (entspricht dem 6,7-Fachen der empfohlenen Höchstdosis), Moxifloxacin und Placebo. Unter einer Dosis von 100 mg Ertugliflozin wurde keine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet.
Klinische Wirksamkeit
Glykämische Kontrollstudien in Patienten mit Diabetes Typ 2
Ertugliflozin wurde als Monotherapie und in Kombination mit Metformin, Sitagliptin, einem Sulfonylharnstoff, Insulin (mit oder ohne Metformin), Metformin plus Sitagliptin, Metformin plus einem Sulfonylharnstoff untersucht und mit einem Sulfonylharnstoff (Glimepirid) verglichen. Ertugliflozin wurde auch bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und mässig eingeschränkter Nierenfunktion untersucht.
Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 reduzierte die Behandlung mit Ertugliflozin das Hämoglobin A1c (HbA1c) im Vergleich zu Placebo. Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, die mit Ertugliflozin behandelt wurden, war die Verbesserung des HbA1c in den nach Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, geographischer Region, BMI zu Studienbeginn und Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 definierten Untergruppen allgemein ähnlich.
Monotherapie
Insgesamt 461 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Diät und körperlicher Aktivität nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen 26-wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin als Monotherapie teil. Diese Patienten erhielten keine antihyperglykämische Hintergrundtherapie und wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo einmal täglich zugeteilt.
In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht und postprandialer Glukose nach 2 Stunden (2-h-PPG) gegenüber Placebo. Unter Ertugliflozin erreichte zudem ein grösserer Anteil von Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 3).
Tabelle 3: Ergebnisse einer placebokontrollierten Monotherapiestudie mit Ertugliflozin in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
‡ p<0,001 im Vergleich zu Placebo.
§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
Kombinationstherapien
Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin
Insgesamt 621 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin zugeteilt.
In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG und Körpergewicht im Vergleich zu Placebo. Die Behandlung mit Ertugliflozin führte zu einer statistisch signifikanten Verbesserung des systolischen und diastolischen Blutdrucks im Vergleich zu Placebo. Unter Ertugliflozin erreichte zudem ein grösserer Anteil von Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 4).
Tabelle 4: Ergebnisse einer placebokontrollierten Studie mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn, Randomisierungsstratum nach menopausalem Status und Zeit/Behandlung-Interaktion.
‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.
§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
¶ p<0,05 im Vergleich mit Placebo.
Aktiv kontrollierte Studie mit Ertugliflozin versus Glimepirid als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin
Insgesamt 1326 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter einer Metformin-Monotherapie nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 52wöchigen, mittels aktivem Vergleichspräparat kontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin teil. Diese Patienten, die eine Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) erhalten hatten, wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Glimepirid einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin zugeteilt. Glimepirid wurde mit einer Dosis von 1 mg/Tag eingeleitet und bis zu einer Höchstdosis von 6 oder 8 mg/Tag (je nach zugelassener Höchstdosis im jeweiligen Land) oder bis zur maximal vertragenen Dosis hochtitriert oder heruntertitriert zur Vermeidung oder Handhabung einer Hypoglykämie. Die mittlere tägliche Dosis von Glimepirid betrug 3,0 mg.
Nach Zugabe zur Metformin-Therapie zeigten sich unter Ertugliflozin in Woche 52 ähnliche Reduktionen des HbA1c gegenüber dem Ausgangswert wie unter Glimepirid (siehe Tabelle 5).
Tabelle 5: Ergebnisse einer aktiv-kontrollierten Studie zum Vergleich von Ertugliflozin und Glimepirid als Add-on-Therapie bei Patienten mit unzureichender Einstellung unter Metformin in Woche 52*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
Faktorielle Studie mit Ertugliflozin und Sitagliptin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin
Insgesamt 1233 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26wöchigen, aktivkontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg in Kombination mit Sitagliptin 100 mg im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen teil. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und unzureichender Einstellung unter einer Metformin-Monotherapie (≥1500 mg/Tag) wurden per Randomisierung einem von fünf aktiven Behandlungsarmen zugewiesen: Ertugliflozin 5 mg oder 15 mg, Sitagliptin 100 mg oder Sitagliptin 100 mg in Kombination mit 5 mg oder 15 mg Ertugliflozin einmal täglich zusätzlich zur fortgeführten Hintergrundtherapie mit Metformin.
In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c und FPG gegenüber den jeweiligen Einzelwirkstoffen (siehe Tabelle 6). Unter Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg erreichten mehr Patienten ein HbA1c <7% als unter den jeweiligen Einzelwirkstoffen. Die Behandlung mit Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin 100 mg führte im Vergleich zu Sitagliptin 100 mg zudem zu einer statistisch signifikanten Reduktion des Körpergewichts und systolischen Blutdrucks.
Tabelle 6: Ergebnisse einer faktoriellen Studie mit Ertugliflozin und Sitagliptin als Addon-Kombinationstherapie mit Metformin im Vergleich zu den jeweiligen Einzelwirkstoffen in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
‡ p<0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe.
§ p<0,001 im Vergleich zur Kontrollgruppe (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
¶ p≤0,005 im Vergleich zur Kontrollgruppe.
Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Sitagliptin
Insgesamt 463 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Metformin (≥1'500 mg/Tag) und 100 mg Sitagliptin einmal täglich nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, 26wöchigen, placebokontrollierten Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin teil. Die Patienten wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo einmal täglich zusätzlich zur weitergeführten Hintergrundtherapie mit Metformin und Sitagliptin zugeteilt.
In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin eine statistisch signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht und systolischem Blutdruck gegenüber Placebo. Unter Ertugliflozin erreichte zudem ein grösserer Anteil an Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 7).
Tabelle 7: Ergebnisse einer Add-on-Studie mit Ertugliflozin in Kombination mit Metformin und Sitagliptin in Woche 26*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, vorherige antihyperglykämische Medikation, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.
§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
¶ p<0,05 im Vergleich zu Placebo.
Initiale Kombinationstherapie mit Ertugliflozin und Sitagliptin
Insgesamt 291 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2, der unter Diät und körperlicher Aktivität nicht ausreichend eingestellt war, nahmen an einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten 26-wöchigen Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Ertugliflozin in Kombination mit Sitagliptin teil. Diese Patienten erhielten keine antihyperglykämische Hintergrundtherapie und wurden per Randomisierung einer Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg oder Ertugliflozin 15 mg in Kombination mit Sitagliptin (100 mg) oder Placebo einmal täglich zugeteilt.
In Woche 26 zeigte sich unter Ertugliflozin in Kombination mit 100 mg Sitagliptin täglich eine signifikante Verbesserung von HbA1c, FPG, Körpergewicht, 2-h-PPG und systolischem Blutdruck gegenüber Placebo. Unter Ertugliflozin in Kombination mit 100 mg Sitagliptin täglich erreichte zudem ein signifikant höherer Anteil an Patienten ein HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo.
Ertugliflozin als Add-on Kombinationstherapie mit Insulin (mit oder ohne Metformin)
In einer 18-wöchigen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten, glykämischen Teilstudie von VERTIS-CV (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung) wurden insgesamt 1065 Patienten mit ungenügend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulären Erkrankungen (HbA1c zwischen 7% und 10,5%) unter einer Hintergrundtherapie mit Insulin ≥20 Einheiten/Tag (59% der Patienten erhielten auch Metformin ≥1'500 mg/Tag) randomisiert und einmal täglich mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo behandelt.
Bis zur Woche 18 führte die Behandlung mit Ertugliflozin gegenüber Placebo zu einer statistisch signifikant höheren Abnahme des HbA1c-Wertes. Ertugliflozin führte auch zu einem höheren Anteil von Patienten mit einem HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 8).
Tabelle 8: Ergebnisse in Woche 18 aus einer Add-on Studie von Ertugliflozin in Kombination mit Insulin (mit oder ohne Metformin) bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, Insulin Stratum, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.
§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
¶ p<0,05 im Vergleich zu Placebo.
Ertugliflozin als Add-on-Kombinationstherapie mit Metformin und Sulfonylharnstoff
In einer 18-wöchigen randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, placebokontrollierten, glykämischen Teilstudie von VERTIS-CV (siehe «Eigenschaften/Wirkung», Kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung) wurden insgesamt 330 Patienten mit ungenügend kontrolliertem Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulären Erkrankungen (HbA1c zwischen 7% und 10,5%) unter einer Hintergrundtherapie mit Metformin ≥1'500 mg/Tag und einem Sulfonylharnstoff randomisiert und einmal täglich mit Ertugliflozin 5 mg, Ertugliflozin 15 mg oder Placebo behandelt.
In Woche 18 führte die Behandlung mit Ertugliflozin zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c-Wertes. Ertugliflozin führte auch zu einem höheren Anteil von Patienten mit HbA1c <7% im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 9).
Tabelle 9: Ergebnisse in Woche 18 aus einer Add-on Studie von Ertugliflozin in Kombination mit Metformin und einem Sulfonylharnstoff bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2*

* N umfasst alle randomisierten, behandelten Patienten mit mindestens einer Messung der Outcome-Variablen.
† Mittelwerte der kleinsten Quadrate, adjustiert für Zeit, eGFR zu Studienbeginn und Zeit/Behandlung-Interaktion.
‡ p≤0,001 im Vergleich zu Placebo.
§ p<0,001 im Vergleich zu Placebo (basierend auf adjustierten Odds-Ratio-Vergleichen aus einem logistischen Regressionsmodell mit multipler Imputation fehlender Datenwerte).
Bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion
18-wöchige placebokontrollierte Studie
In der VERTIS-CV-Studie wiesen 1776 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und nachgewiesener kardiovaskulären Erkrankung eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion auf (eGFR ≥30 bis <60 ml/min/1,73 m2). Unter ihnen hatten 1319 Patienten einen eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2, einschliesslich 466 Patienten unter Ertugliflozin 5 mg.
In Woche 18 bewirkte die Behandlung mit Ertugliflozin 5 mg täglich zu einer statistisch signifikanten Abnahme des HbA1c bei Patienten mit einer eGFR ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2 (Tabelle 10).
Tabelle 10: Ergebnisse in Woche 18 von Ertugliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und kardiovaskulärer Erkrankung mit eGFR zu Studienbeginn ≥45 bis <60 ml/min/1,73 m2

Kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierter kardiovaskulärer Erkrankung (VERTIS-CV Studie)
Die Wirkung von Ertugliflozin auf das kardiovaskuläre Risiko bei erwachsenen Patienten mit Diabetes Typ 2 und etablierten, stabilen, atherosklerotischen kardiovaskulären Erkrankungen wurde in der VERTIS-CVStudie untersucht, einer multizentrischen, multinationalen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, ereignisgesteuerten Studie. In der Studie wurde das Risiko schwerwiegender unerwünschter kardiovaskulärer Ereignisse (Major Adverse Cardiac Event, MACE) zwischen Ertugliflozin und Placebo bei Patienten verglichen. Beide Gruppen wurden unter der Studie gemäss der aktuellen Therapierichtlinien behandelt.
Insgesamt wurden 8246 Patienten randomisiert (Ertugliflozin 5 mg N=2752, Ertugliflozin 15 mg N=2747 oder Placebo N=2747) und über einen Median von 3 Jahren beobachtet. Etwa 88% der Studienpopulation war kaukasisch, 6% asiatisch und 3% schwarz. Das Durchschnittsalter lag bei 64 Jahren und etwa 70% waren männlich.
Alle Patienten in der Studie hatten zu Studienbeginn einen ungenügend kontrollierten Diabetes mellitus Typ 2 (HbA1c ≥7%). Die mittlere Dauer des Diabetes mellitus Typ 2 betrug 13 Jahre, das mittlere HbA1c zu Studienbeginn betrug 8,2% und die mittlere eGFR 76 ml/min/1,73 m2. Zu Studienbeginn wurden die Patienten mit einem (32%) oder mehreren (67%) Antidiabetika behandelt, darunter Metformin (76%), Insulin (47%), Sulfonylharnstoffe (41%), DPP-4-Inhibitoren (11%) und GLP-1-Rezeptoragonisten (3%).
Fast alle Patienten (99%) hatten zu Studienbeginn eine etablierte atherosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung, darunter: eine dokumentierte Vorgeschichte mit koronarer Herzkrankheit (76%), zerebrovaskulärer Erkrankung (23%) oder peripherer Arterienerkrankung (19%). Ungefähr 24% der Patienten hatten eine Vorgeschichte von Herzinsuffizienz (HF). Zu Studienbeginn lag der mittlere systolische Blutdruck bei 133 mmHg, der mittlere diastolische Blutdruck bei 77 mmHg, der mittlere LDL-Wert bei 89 mg/dl und der mittlere HDL-Wert bei 44 mg/dl. Zu Studienbeginn wurden etwa 81% der Patienten mit Inhibitoren des Renin-Angiotensin-Systems, 69% mit Betablockern, 43% mit Diuretika, 82% mit Statinen, 4% mit Ezetimib und 89% mit Thrombozytenaggregationshemmern behandelt.
Primärer Endpunkt der VERTIS-CV Studie war die Zeit bis zum ersten Auftreten eines schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisses (MACE). Ein schwerwiegendes unerwünschtes kardiovaskuläres Ereignis wurde definiert als das Auftreten entweder eines kardiovaskulären Todes oder eines nicht-tödlichen Myokardinfarkts (MI) oder eines nicht-tödlichen Schlaganfalls.
Die Inzidenzrate von MACE war zwischen den Ertugliflozin-behandelten und den mit Placebo behandelten Patienten ähnlich. Die geschätzte Hazard Ratio von MACE in Verbindung mit Ertugliflozin im Vergleich zu Placebo betrug 0,97 bei einem Konfidenzintervall von 95,6% (0,85, 1,11). Die obere Grenze dieses Konfidenzintervalls schloss ein Risiko grösser als 1,3 aus (Tabelle 11). Die Ergebnisse für die einzelnen 5mg und 15mg Dosen stimmten mit den Ergebnissen für die kombinierte Dosisgruppe überein.
Tabelle 11: Analyse von MACE und seinen Komponenten aus der VERTIS-CV-Studie*

N=Anzahl Patienten, CI=Konfidenzintervall, KV=Kardiovaskulär, MI=Myokardinfarkt.
* Intent-to-treat Analysesatz.
† MACE wurde bei Probanden ausgewertet, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation einnahmen, und bei Probanden, die die Studienmedikation vor dem Ende der Studie absetzten, zensierte Ereignisse, die mehr als 365 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auftraten. Andere Endpunkte wurden unter Verwendung aller randomisierten Probanden und Ereignisse ausgewertet, die zu irgendeinem Zeitpunkt nach der ersten Dosis der Studienmedikation bis zum letzten Kontaktdatum auftraten. Die Gesamtzahl der ersten Ereignisse wurde für jeden Endpunkt analysiert.
‡ Für MACE wird ein CI von 95.6%, für andere Endpunkte ein CI von 95% dargestellt.