Pharmakokinetik

Allgemeine Einleitung
Die Pharmakokinetik von Ertugliflozin war bei gesunden Probanden und Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 vergleichbar. Die mittlere AUC und Spitzenkonzentration (Cmax) im Plasma im Steady State betrugen 398 ng∙h/ml bzw. 81,3 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 5 mg Ertugliflozin sowie 1193 ng∙h/ml bzw. 268 ng/ml bei einmal täglicher Gabe von 15 mg Ertugliflozin. Der Steady State wird bei einmal täglicher Einnahme von Ertugliflozin innerhalb von 4 bis 6 Tagen erreicht. Ertugliflozin weist keine zeitabhängige Pharmakokinetik auf und kumuliert bei multipler Gabe im Plasma auf das 1,1- bis 1,4-Fache.
Absorption
Nach Einnahme einer oralen Einzeldosis von 5 mg und 15 mg Ertugliflozin unter Nüchternbedingungen werden maximale Ertugliflozin Plasmakonzentrationen 1 Stunde nach Anwendung (mediane Tmax) erreicht. Ertugliflozin Cmax und AUC im Plasma nehmen nach Einzeldosen von 0,5 mg bis 300 mg sowie nach multiplen Dosen von 1 mg bis 100 mg dosisproportional zu. Die absolute orale Bioverfügbarkeit von Ertugliflozin nach Einnahme einer Dosis von 15 mg liegt bei ca. 100%.
Die Einnahme von Ertugliflozin zusammen mit einer fettreichen und hochkalorischen Mahlzeit führt zu einer Verminderung der Ertugliflozin Cmax auf das 0,7-Fache und einer Verlängerung von Tmax um 1 Stunde, während die AUC im Vergleich zur Gabe im Nüchternzustand unverändert bleibt. Die beobachtete Wirkung von Nahrung auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin wird nicht als klinisch relevant erachtet und Ertugliflozin kann daher mit oder ohne Mahlzeit eingenommen werden. In klinischen Phase-3-Studien wurde Steglatro unabhängig von den Mahlzeiten verabreicht.
Distribution
Das mittlere Distributionsvolumen von Ertugliflozin im Steady State nach einer intravenösen Dosis liegt bei 85,5 l. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin beträgt 93,6% und ist unabhängig von der Plasmakonzentration von Ertugliflozin (untersuchter Konzentrationsbereich lag bei 1,0 – 10,0 µg/ml). Die Bindung an Plasmaproteine wird bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion nicht bedeutsam verändert. Das Blut/Plasma-Konzentrationsverhältnis von Ertugliflozin beträgt 0,66.
Metabolismus
Die Metabolisierung stellt den primären Clearance-Mechanismus von Ertugliflozin dar. Der wichtigste Metabolisierungsweg von Ertugliflozin besteht in der UGT1A9- und UGT2B7-vermittelten O-Glucuronidierung zu zwei Glucuroniden, die bei klinisch relevanten Konzentrationen keine inhibierende Wirkung auf SGLT2 haben. Die CYP-vermittelte (oxidative) Metabolisierung von Ertugliflozin ist minimal (12%).
Elimination
Die mittlere systemische Clearance aus dem Plasma nach einer intravenösen Dosis von 100 µg lag bei 11,2 l/h. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde die mittlere Eliminationshalbwertszeit bei Typ-2-Diabetikern mit normaler Nierenfunktion auf 16,6 Stunden geschätzt. Nach oraler Gabe einer [14C]-Ertugliflozin-Lösung bei gesunden Probanden wurden ca. 40,9% der Radioaktivität in den Fäzes und 50,2% im Urin ausgeschieden. Im Urin wurde 1,5% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden; 43,9% der Dosis wurden als Glucuronid-Metaboliten und 1,1% als oxidative Metaboliten ausgeschieden. In den Fäzes wurde 33,8% der Dosis als unverändertes Ertugliflozin ausgeschieden, was wahrscheinlich auf die biliäre Exkretion von Glucuronid-Metaboliten und nachfolgende Hydrolyse zur Muttersubstanz zurückzuführen ist.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Eingeschränkte Nierenfunktion
Bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und leicht, mässig oder schwer eingeschränkter Nierenfunktion (ermittelt anhand der eGFR) stieg die AUC von Ertugliflozin nach Gabe einer Einzeldosis von 15 mg Steglatro im Vergleich zu Probanden mit normaler Nierenfunktion im Mittel auf das 1,6-, 1,7- und 1,6-Fache an.
Die Glukoseausscheidung im Urin über 24 Stunden nahm mit zunehmendem Schweregrad der Nierenfunktionseinschränkung ab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Eingeschränkte Nierenfunktion). Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion unbeeinflusst.
Eingeschränkte Leberfunktion
Eine mässig eingeschränkte Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B) führte im Vergleich zu Probanden mit normaler Leberfunktion zu einer auf das ca. 0,87-Fache verminderten AUC und zu einer auf das ca. 0,79-Fache verminderten Cmax von Ertugliflozin. Diese Verminderung der Exposition gegenüber Ertugliflozin wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Es liegen keine klinischen Erfahrungen zu Patienten mit schwer eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C) vor. Die Plasmaproteinbindung von Ertugliflozin war bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion unbeeinflusst.
Kinder und Jugendliche
Es wurden keine Studien mit Steglatro bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt.
Auswirkungen von Alter, Körpergewicht, Geschlecht und ethnischer Zugehörigkeit
Im Rahmen einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde kein signifikanter Einfluss des Alters, Körpergewichts, Geschlechts und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Ertugliflozin gefunden.