Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Steglujan sollte nicht bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder zur Behandlung einer diabetischen Ketoazidose (DKA) angewendet werden.
Pankreatitis
Es wurden bei Patienten unter Sitagliptin, eines Bestandteils von Steglujan, Fälle von akuter Pankreatitis beobachtet, inklusive tödlich und nicht tödlich verlaufene Fälle von hämorrhagischer oder nekrotisierender Pankreatitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden: persistierende, schwere Abdominalschmerzen. Eine Besserung der Pankreatitis wurde nach Absetzen von Sitagliptin beobachtet. Bei Verdacht auf eine Pankreatitis sollte die Behandlung mit Steglujan und anderen potentiell verdächtigen Arzneimitteln gestoppt werden.
Diabetische Ketoazidose
Seltene Fälle von DKA, einschliesslich lebensbedrohlicher Fälle, wurden in klinischen Studien und nach Markteinführung bei Patienten berichtet, die mit Natrium-Glukose-Co-Transporter-2-(SGLT2)-Inhibitoren behandelt wurden, und auch mit Ertugliflozin, einem Bestandteil von Steglujan, wurden entsprechende Fälle gemeldet. In einer Reihe von Fällen zeigte sich ein atypisches Krankheitsbild mit nur mässig erhöhten Blutzuckerwerten <14 mmol/l (250 mg/dl).
Das Risiko einer diabetischen Ketoazidose muss beim Auftreten von unspezifischen Symptomen wie Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Abdominalschmerzen, übermässigem Durst, Schwierigkeiten beim Atmen, Verwirrtheit, ungewöhnlicher Müdigkeit oder Schläfrigkeit in Betracht gezogen werden. Unabhängig vom Blutzuckerspiegel sollte bei Auftreten dieser Symptome unverzüglich ein Ketontest durchgeführt werden, um auf eine Ketoazidose hin zu untersuchen.
Bei Patienten, bei denen ein Verdacht auf eine DKA besteht oder eine DKA diagnostiziert wurde, sollte die Behandlung mit Steglujan sofort abgesetzt werden.
Die diabetische Ketoazidose kann bei einigen Patienten nach Absetzen von Steglujan länger andauern, d.h. sie kann länger andauern als aufgrund der Plasmahalbwertszeit von Ertugliflozin zu erwarten ist. Es wurde eine prolongierte Glukosurie zusammen mit einer anhaltenden DKA beobachtet. Die Urin-Glukoseausscheidung hält bis zu 4 Tage nach dem Absetzen von Steglujan an; es gibt jedoch Post-Marketing-Berichte über DKA und Glukosurie, die länger als 6 Tage und teilweise bis zu 2 Wochen nach dem Absetzen von SGLT2-Hemmern andauern.
Bei Patienten, die wegen eines grösseren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Krankheit hospitalisiert werden, oder für alle Eingriffe, die mit einem längeren Fasten verbunden sind, sollte die Behandlung unterbrochen werden. In diesen Fällen kann die Behandlung mit Steglujan fortgesetzt werden, sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Vor Beginn einer Behandlung mit Steglujan sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die ihn für eine Ketoazidose prädisponieren könnten, abzuwägen.
Zu den Patienten, für die ein erhöhtes Risiko einer DKA bestehen könnte, gehören Patienten mit einer geringen Funktionsreserve der Beta-Zellen (z.B. Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und niedrigem C-Peptid oder latentem Autoimmundiabetes bei Erwachsenen (LADA) oder Patienten mit anamnestisch bekannter Pankreatitis), Patienten mit Erkrankungen, die zu eingeschränkter Nahrungsaufnahme oder schwerer Dehydratation führen, Patienten bei denen die Insulindosis herabgesetzt wird und Patienten mit erhöhtem Insulinbedarf infolge einer akuten Krankheit, einer Operation oder Alkoholmissbrauchs. Bei diesen Patienten sind SGLT2-Inhibitoren mit Vorsicht anzuwenden.
Volumendepletion
Ertugliflozin, ein Bestandteil von Steglujan, kann eine intravasale Volumenkontraktion verursachen, die sich mitunter als symptomatische Hypotonie oder akute vorübergehende Veränderungen des Kreatinins manifestieren kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine eingeschränkte Nierenfunktion (eGFR <60 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <60 ml/min), höheres Alter (≥65 Jahre) sowie eine Behandlung mit Diuretika (einschliesslich Schleifendiuretika), ACE-Hemmern oder Angiotensinrezeptorblocker (ARB), stellen Risikofaktoren für eine Volumendepletion oder Hypotonie dar. Bei allen Patienten mit einem dieser Risikofaktoren sollte vor der ersten Verabreichung von Steglujan der Volumenstatus sorgfältig abgeklärt und bei Bedarf korrigiert werden. Nach Beginn der Behandlung sollten die Patienten entsprechend auf Anzeichen und Symptome einer Volumendepletion überwacht werden.
Aufgrund seines Wirkungsmechanismus induziert Ertugliflozin eine osmotische Diurese, erhöht das Serumkreatinin und vermindert die eGFR. Der Anstieg des Serumkreatinins und die Abnahme der eGFR waren grösser bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Bei Erkrankungen, die zu Flüssigkeitsverlust führen können (z.B. gastrointestinale Erkrankung), wird bei Patienten, die Ertugliflozin erhalten, eine sorgfältige Überwachung des Volumenstatus (z.B. körperliche Untersuchung, Blutdruckmessungen, Labortests einschliesslich Hämatokrit) und der Elektrolyte empfohlen. Es sollte erwogen werden, die Behandlung mit Ertugliflozin vorübergehend zu unterbrechen, bis der Flüssigkeitsverlust behoben ist.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Nach Beginn der Behandlung mit Steglujan kann es zu einer Beeinträchtigung der Nierenfunktion kommen, z.B. zu einer Abnahme der glomerulären Filtrationsrate und zu einem Anstieg des Serumkreatinins. In seltenen Fällen kann ein akutes Nierenversagen eintreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Wirksamkeit von Ertugliflozin, ein Bestandteil von Steglujan, ist von der Nierenfunktion abhängig und reduziert bei Patienten mit mässig eingeschränkter Nierenfunktion. Der andere Bestandteil von Steglujan, Sitagliptin, wird renal ausgeschieden.
Wegen zu erwartendem Ausbleiben der glykämischen Wirksamkeit wurde Steglujan bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (eGFR <30 ml/min/1,73 m2 oder CrCl <30 ml/min) oder terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) nicht untersucht.
Die Behandlung mit Steglujan sollte bei Patienten mit einer eGFR <45 ml/min/1,73 m2 oder einer CrCl <45 ml/min nicht begonnen werden.
Die Überwachung der Nierenfunktion wird wie folgt empfohlen:
·Vor dem Beginn der Behandlung mit Steglujan und mindestens einmal jährlich während der Behandlung (siehe «Dosierung/Anwendung»).
·Bei Abnahme der Nierenfunktion in die Nähe des Grenzwertes für eine mässige Einschränkung der Nierenfunktion, halb- bis vierteljährlich. Bei dauerhafter Abnahme der eGFR bzw. CrCl <45 ml/min/1,73 m2 bzw. 45 ml/min wird empfohlen die Behandlung mit Steglujan abzusetzen.
·Vor Aufnahme einer Behandlung mit einem Arzneimittel, welches die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, gleichzeitig zu Steglujan.
Hypoglykämie bei gleichzeitiger Anwendung von Insulin und Insulin-Sekretagoga
Es ist bekannt, dass Insulin und Insulin-Sekretagoga Hypoglykämie verursachen. In Kombination mit Insulin und/oder einem Insulin-Sekretagogum kann Ertugliflozin, ein Bestandteil von Steglujan, das Hypoglykämierisiko erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Hypoglykämie wurde bei Anwendung von Sitagliptin in Kombination mit Insulin oder einem Sulfonylharnstoff beobachtet. Daher kann eine niedrigere Dosis des Insulins oder Insulin-Sekretagogums erforderlich sein, um bei einer Kombination mit Steglujan das Hypoglykämierisiko möglichst gering zu halten.
Amputationen an den unteren Gliedmassen
Ähnlich wie für andere SGLT2-Inhibitoren beschrieben, wurde in einer grossen kardiovaskulären Studie (VERTIS-CV) mit Ertugliflozin (siehe Rubrik «Klinische Wirksamkeit») ein numerischer Anstieg der Inzidenz nicht-traumatischer Amputationen der unteren Gliedmassen (hauptsächlich der Zehe/n) unter der Behandlung mit Ertugliflozin (5 mg und 15 mg gepoolt) im Vergleich zu Placebo beobachtet (Ereignisrate pro 100 Patienten-Beobachtungsjahre: 0,59 versus 0,47). Der Unterschied in der Ereignisrate [95% KI] zwischen Ertugliflozin (5 mg und 15 mg gepoolt) und Placebo betrug 0,11 [-0,08; 0,34]. Risikofaktoren für eine Amputation, ausser den allgemeinen Risikofaktoren, sind keine bekannt.
Vor Beginn einer Behandlung mit Ertugliflozin+Sitagliptin sind Faktoren in der Anamnese des Patienten, die das Risiko einer Amputation erhöhen könnten, abzuwägen. Als Vorsichtsmassnahmen sollten Patienten mit einem erhöhten Amputationsrisiko sorgfältig überwacht und Patienten bezüglich der Notwendigkeit von regelmässiger präventiver Fusspflege und einer ausreichenden Flüssigkeitszufuhr beraten werden. Kommt es im Verlauf der Behandlung mit Ertugliflozin+Sitagliptin zu Ereignissen, welche einer Amputation vorausgehen können wie z.B. Hautulkus an den unteren Gliedmassen, Infektionen, Osteomyelitis oder Gangräne, kann bei diesen Patienten ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden.
Genitale Pilzinfektionen
Ertugliflozin, ein Bestandteil von Steglujan, erhöht das Risiko von genitalen Pilzinfektionen. In Studien mit SGLT2-Inhibitoren entwickelten sich mykotische Genitalinfektionen mit höherer Wahrscheinlichkeit bei Patienten mit anamnestisch bekannten mykotischen Genitalinfektionen sowie bei unbeschnittenen Männern (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten entsprechend überwacht und behandelt werden.
Nekrotisierende Fasziitis (Fournier-Gangrän)
Aus der Arzneimittelüberwachung nach der Markteinführung wurden bei Patienten mit Diabetes Mellitus, die SGLT2-lnhibitoren (Steglujan gehört zu dieser therapeutischen Gruppe) erhielten, Fälle von nekrotisierender Fasziitis des Perineums (Fournier-Gangrän) berichtet, eine sehr seltene, aber schwerwiegende und potenziell lebensbedrohliche nekrotisierende Infektion, die ein dringendes chirurgisches Eingreifen erfordert. Es waren sowohl Frauen als auch Männer betroffen. Die schwerwiegenden Ausgänge umfassten Krankenhausaufenthalte, mehrere Operationen und Todesfälle. Patienten, die mit Steglujan behandelt werden und Schmerzen oder Druckempfindlichkeit, Erythem oder Schwellungen im Genital- oder perinealen Bereich sowie Fieber oder Unwohlsein aufweisen, sollten auf nekrotisierende Fasziitis untersucht werden. Liegt ein entsprechender Verdacht vor, soll unverzüglich eine Behandlung mit Breitbandantibiotika und gegebenenfalls mit einem chirurgischen Debridement eingeleitet werden. Steglujan sollte abgesetzt und durch eine geeignete Therapiealternative ersetzt werden, dabei sollte der Blutzucker engmaschig überwacht werden.
Myopathie/Rhabdomyolyse
Im Zusammenhang mit der Einnahme von Steglujan wurde über Myopathien berichtet, welche sich in Form von Muskelschmerz, -schwäche oder -empfindlichkeit zusammen mit stark erhöhter Kreatinkinase (CK, auf das Zehnfache der oberen Normgrenze) äussern. Myopathie kann manchmal in Form einer Rhabdomyolyse mit oder ohne akutem Nierenversagen aufgrund einer Myoglobinurie auftreten, und selten sind Todesfälle vorgekommen.
Die Ärzte sollten Steglujan mit Vorsicht bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse verschreiben. Ein Kreatinkinase-Wert sollte vor Beginn der Behandlung in den folgenden Situationen bestimmt werden:
·Einschränkung der Nierenfunktion
·Nicht-kontrollierte Hypothyreose
·Persönliche oder familiäre Vorgeschichte von erblichen Muskelerkrankungen
·Vorgeschichte von Muskeltoxizität mit einem Statin oder Fibrat
·Alkoholabhängigkeit
·Ältere Personen (≥65 Jahre): die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
·Weibliches Geschlecht: die Notwendigkeit einer solchen Messung sollte bei Vorhandensein von anderen prädisponierenden Faktoren für eine Rhabdomyolyse in Betracht gezogen werden
In solchen Situationen sollte das Risiko einer Behandlung in Relation zum möglichen Nutzen betrachtet werden.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Es gibt Berichte nach Markteinführung über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten, die mit Sitagliptin, einer Komponente von Steglujan, behandelt wurden. Diese Reaktionen beinhalten Anaphylaxie, Angioödem und exfoliative Hautveränderungen einschliesslich Stevens-Johnson Syndrom. Diese Reaktionen traten innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Sitagliptin auf, einige sogar nach der ersten Dosis. Da diese Ereignisse aus einer Population unbekannter Grösse stammen, ist es im Allgemeinen nicht möglich, verlässliche Angaben bezüglich Häufigkeit zu machen. Falls eine Hypersensitivitätsreaktion vermutet wird, sollte die Therapie mit Steglujan abgesetzt werden (siehe «Kontraindikationen» und «Unerwünschte Wirkungen», Erfahrungen seit der Markteinführung).
Bullöses Pemphigoid
Nach Markteinführung wurden Fälle von bullösem Pemphigoid unter Anwendung von Dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-Inhibitoren gemeldet, die eine Hospitalisierung erforderten. In den gemeldeten Fällen erholten sich die Patienten typischerweise unter topischer oder systemischer immunosuppressiver Behandlung und nach Absetzen des DPP-4-Inhibitors. Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Entwicklung von Blasen oder Erosionen der Haut unter Behandllung mit Steglujan ihren Arzt zu kontaktieren. Steglujan sollte bei Verdacht auf ein bullöses Pemphigoid abgesetzt werden. Zur Sicherung der Diagnose und einer adäquaten Behandlung sollte eine Überweisung an einen Dermatologen in Betracht gezogen werden.
Ältere Patienten
Ältere Patienten könnten ein erhöhtes Risiko für Volumendepletion haben. In klinischen Studien wurde bei Patienten ab 65 Jahren unter Ertugliflozin gegenüber jüngeren Patienten eine höhere Inzidenz von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit Volumendepletion verzeichnet. Ausserdem ist in dieser Altersgruppe das Risiko von Therapieabbrüchen aufgrund von Ertugliflozin-assoziierten unerwünschten Wirkungen am stärksten erhöht. In klinischen Studien waren Sicherheit und Wirksamkeit von Sitagliptin bei Patienten ≥65 Jahre ähnlich wie bei jüngeren Personen (<65 Jahre). Ältere Patienten haben eher eine Niereninsuffizienz
Sonstige
Sitagliptin, ein Bestandteil von Steglujan, wurde in kontrollierten klinischen Studien mit gesunden Probanden untersucht, und Einzeldosen von bis zu 800 mg wurden allgemein gut vertragen. Bei einer Dosis von 800 mg Sitagliptin wurden in einer Studie minimale Erhöhungen des QTc-Intervalls beobachtet, die jedoch als klinisch nicht relevant erachtet wurden. Es existieren keine Daten für Dosen über 800 mg. Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit QTc-Intervallverlängerung (z.B. Patienten mit langem QT-Syndrom) durchgeführt oder bei Patienten, die Sitagliptin in Kombination mit Substanzen erhielten, die ihrerseits das QTc-Intervall verlängern.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».