Pharmakokinetik

Absorption
Nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 100 mg an gesunde Probanden erreichte Guselkumab ungefähr 5,5 Tage nach Verabreichung eine mittlere (± SD) maximale Serumkonzentration (Cmax) von 8,09 ± 3,68 µg/ml. Die absolute Bioverfügbarkeit von Guselkumab nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis von 100 mg wurde bei gesunden Probanden auf etwa 49 % geschätzt.
Bei Probanden mit Plaque-Psoriasis wurden nach subkutaner Verabreichung von 100 mg Guselkumab in den Wochen 0 und 4 und danach alle 8 Wochen Steady-State-Serumkonzentrationen von Guselkumab bis Woche 20 erreicht. Die mittleren (± SD) Serum-Talkonzentrationen von Guselkumab im Steady-State (Woche 20) in zwei Phase-III-Studien bei Patienten mit Plaque-Psoriasis betrugen 1,15 ± 0,73 µg/ml bzw. 1,23 ± 0,84 µg/ml.
Die Pharmakokinetik von Guselkumab bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis war ähnlich wie bei Patienten mit Psoriasis. Nach subkutaner Gabe von 100 mg TREMFYA in Woche 0 und 4 und danach alle 8 Wochen betrug die mittlere Serum-Talkonzentration von Guselkumab im Steady-State ebenfalls ungefähr 1,2 µg/ml. Nach subkutaner Gabe von 100 mg TREMFYA alle 4 Wochen betrug die mittlere Serum-Talkonzentration von Guselkumab im Steady-State ungefähr 3,8 µg/ml.
Die Pharmakokinetik von TREMFYA war bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn ähnlich.
Nach der empfohlenen intravenösen Induktionsdosis von TREMFYA 200 mg in den Wochen 0, 4 und 8 betrug die mittlere Serumspitzenkonzentration von Guselkumab in Woche 8 bei Patienten mit Colitis ulcerosa 68,3 µg/ml und 70,5 µg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn.
Nach der empfohlenen subkutanen Induktionsdosis von TREMFYA 400 mg in den Wochen 0, 4 und 8 wurde die mittlere Guselkumab-Spitzenkonzentration im Serum auf 27,7 µg/ml bei Patienten mit Morbus Crohn geschätzt. Die gesamte systemische Exposition (AUC) nach der empfohlenen Induktionsdosis war nach subkutaner und intravenöser Induktion ähnlich.
Nach einer subkutanen Erhaltungsdosis von 100 mg TREMFYA alle 8 Wochen oder 200 mg TREMFYA alle 4 Wochen bei Patienten mit Colitis ulcerosa betrugen die mittleren Serum-Talkonzentrationen von Guselkumab im Steady-State etwa 1,4 µg/ml bzw. 10,7 µg/ml.
Nach einer subkutanen Erhaltungsdosis von 100 mg TREMFYA alle 8 Wochen oder 200 mg TREMFYA alle 4 Wochen bei Patienten mit Morbus Crohn betrugen die mittleren Serum-Talkonzentrationen von Guselkumab im Steady-State etwa 1,2 µg/ml bzw. 10,1 µg/ml.
Distribution
Das mittlere Verteilungsvolumen während der terminalen Phase (Vz) nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis an gesunde Probanden betrug in allen Studien ungefähr 7 bis 10 l.
Metabolismus
Der genaue Stoffwechselweg, durch den Guselkumab metabolisiert wird, ist noch nicht charakterisiert worden. Da Guselkumab ein humaner IgG-mAb ist, wird erwartet, dass es gleich wie endogenes IgG über katabole Stoffwechselwege zu kleinen Peptiden und Aminosäuren abgebaut wird.
Elimination
Die mittlere systemische Clearance (CL) nach einer intravenös verabreichten Einzeldosis an gesunde Probanden lag in allen Studien im Bereich von 0,288 bis 0,479 l/Tag.
Die mittlere Halbwertszeit (t½) von Guselkumab betrug ungefähr 17 Tage bei gesunden Probanden, ungefähr 15 bis 18 Tage bei Patienten mit Plaque-Psoriasis in allen Studien und ungefähr 17 Tage bei Patienten mit Colitis ulcerosa und Morbus Crohn.
Populations-Pharmakokinetik-Analysen ergaben, dass die gleichzeitige Anwendung von NSARs, oralen Kortikosteroiden und csDMARDs wie Methotrexat keine Auswirkungen auf die Clearance von Guselkumab hatte.
Linearität/Nicht Linearität
Die Zunahme der systemischen Exposition gegenüber Guselkumab (Cmax und AUC) verlief ungefähr dosisproportional nach einer subkutan verabreichten Einzeldosis in Dosierungen im Bereich von 10 mg bis 300 mg an gesunde Probanden oder Patienten mit Plaque-Psoriasis. Die Guselkumab-Konzentrationen im Serum waren nach intravenöser Verabreichung bei Patienten mit Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn ungefähr dosisproportional.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Leberfunktionsstörungen/Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine spezifischen Studien durchgeführt, um die Auswirkungen einer eingeschränkten Nieren- oder Leberfunktion auf die Pharmakokinetik von Guselkumab zu ermitteln. Es ist zu erwarten, dass die renale Elimination von intaktem Guselkumab, einem IgG-mAb, niedrig und von geringer Bedeutung ist; ebenso ist zu erwarten, dass eine eingeschränkte Leberfunktion die Clearance von Guselkumab nicht beeinflussen wird, da IgG-mAbs hauptsächlich via intrazellulären Katabolismus eliminiert werden.
Ältere Patienten
Populations-Pharmakokinetik-Analysen bei Patienten mit Plaque-Psoriasis, Psoriasis-Arthritis, Colitis ulcerosa und Morbus Crohn zeigten, dass es keine offensichtlichen Veränderungen gab in der CL/F-Schätzung bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren verglichen mit Patienten im Alter von <65 Jahren, was darauf hindeutet, dass für ältere Patienten keine Dosisanpassungen erforderlich sind.