Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L04AG04
Wirkungsmechanismus
Der B-Lymphozyten-Stimulator (BLyS, auch als BAFF und TNFSF13 bezeichnet) gehört zur Familie der Tumornekrosefaktor-(TNF-)Liganden und ist das Zielmolekül von Belimumab. BLyS hemmt die B-Zell-Apoptose und stimuliert die B-Zell-Proliferation und die Differenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin produzierenden Plasmazellen.
BLyS wird bei Patienten mit SLE überexprimiert. Es besteht ein starker Zusammenhang zwischen der SLE-Krankheitsaktivität (gemessen anhand des «Safety of Estrogen in Lupus Erythematosus National Assessment-Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index» [SELENA-SLEDAI]) und den BLyS-Plasmaspiegeln.
Belimumab ist ein humaner monoklonaler IgG1λ-Antikörper von ca. 147 kDa, der spezifisch an löslichen humanen BLyS bindet und dessen biologische Aktivität hemmt. Belimumab bindet nicht direkt an B-Zellen, sondern bewirkt über Bindung und Neutralisation von BLyS eine Hemmung des Überlebens von B-Zellen – einschliesslich der autoreaktiven B-Zellen – und vermindert die Differenzierung von B-Zellen zu Immunglobulin produzierenden Plasmazellen.
Pharmakodynamik
In Studien mit intravenöser oder subkutaner Verabreichung gingen die medianen IgG-Konzentrationen bei Patienten mit SLE unter Belimumab bis Woche 52 um 11-15% zurück, bei Patienten unter Placebo um 2,5-0,7%.
Bei SLE-Patienten mit Anti-dsDNA-Antikörpern zu Studienbeginn war unter Belimumab bereits in Woche 4 eine Reduktion feststellbar; bis Woche 52 waren 16-18% der Patienten unter Belimumab gegenüber 7-15% der Patienten unter Placebo Anti-dsDNA-negativ.
Bei SLE-Patienten mit niedrigen Komplementspiegeln zu Studienbeginn führte die Behandlung mit Belimumab zu einem Anstieg der Komplementspiegel (C3 und C4), der bereits in Woche 4 zu beobachten war und im weiteren Verlauf anhielt. Bis Woche 52 hatten sich die C3- und C4-Spiegel bei 38-42% bzw. 44-53% der Patienten unter Belimumab, jedoch nur bei 17-21% bzw. 19-20% der Patienten unter Placebo normalisiert.
Unter Belimumab waren in Woche 52 die zirkulierenden B-Zellen, transitionale, naive und aktivierte B-Zellen, Plasmazellen und das SLE-B-Zell-Subset vermindert. Reduktionen von naiven, Plasma- und kurzlebigen Plasmazellen sowie des SLE-B-Zell-Subsets waren bereits in Woche 8 feststellbar. Die Gedächtniszellen stiegen anfänglich an und kehrten bis Woche 52 langsam wieder auf die Ausgangswerte zurück.
In einer unkontrollierten Langzeit-Verlängerungsstudie bei SLE mit intravenöser Verabreichung wurden B-Zellen (unter anderem naive, aktivierte, Plasmazellen und die SLE-B-Zell-Untergruppe) sowie die IgG-Konzentrationen unter laufender Behandlung mehr als 7 Jahre lang beobachtet. Es wurde ein deutlicher, anhaltender und progressiver Rückgang unterschiedlicher B-Zell-Untergruppen festgestellt, der zu einer medianen Abnahme der naiven B-Zellen um 87%, der B-Gedächtniszellen um 67%, der aktivierten B-Zellen um 99% und der Plasmazellen um 92% nach mehr als 7-jähriger Behandlung führte. Nach ca. 7 Jahren wurde eine mediane Abnahme der IgG-Konzentrationen um 28% beobachtet, wobei 1,6% der Patienten einen Rückgang der IgG-Konzentrationen auf unter 400 mg/dL zeigten. Die Inzidenz der gemeldeten unerwünschten Wirkungen blieb im Studienverlauf insgesamt stabil oder ging leicht zurück.
Bei Patienten mit Lupusnephritis kam es nach der Behandlung mit Benlysta (10 mg/kg intravenös) oder Placebo zu einem Anstieg der Serum-IgG-Spiegel, der mit einer verminderten Proteinurie assoziiert war. Im Vergleich zu Placebo wurde in der Benlysta-Gruppe ein geringerer Anstieg des Serum-IgG-Spiegels beobachtet, wie bei dem bekannten Mechanismus von Belimumab zu erwarten war. In Woche 104 betrug der mediane prozentuale Anstieg der IgG-Spiegel gegenüber dem Ausgangswert 17% für Benlysta und 37% für Placebo. Die beobachteten Verringerungen der Autoantikörper, Erhöhungen des Komplements und Verringerungen der zirkulierenden gesamten B-Zellen und B-Zell-Untergruppen stimmten mit den SLE-Studien überein.
Klinische Wirksamkeit
Subkutane Injektion bei SLE
Die Wirksamkeit von subkutan verabreichtem Belimumab wurde in einer 52-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie (HGS1006-C1115; BEL112341) an 836 Patienten mit gemäss den Klassifizierungskriterien des American College of Rheumatology klinisch diagnostiziertem SLE untersucht. Für die Studie geeignete Patienten wiesen eine aktive SLE-Erkrankung auf, die definiert war als SELENA-SLEDAI-Score von mindestens 8, bei positiven Testergebnissen für antinukleäre Antikörper (ANA oder Anti-dsDNA; ANA-Titer mindestens 1:80 und/oder Anti-dsDNA-Antikörper mindestens 30 Einheiten/mL) beim Screening. Die Patienten standen unter einem stabilen SLE-Behandlungsregime (Standardbehandlung), bestehend aus folgenden Komponenten (alleine oder Kombination): Kortikosteroide, Antimalariamittel, nichtsteroidale Antirheumatika oder andere Immunsuppressiva. Ausgeschlossen waren Patienten mit schwerem, aktivem Lupus des Zentralnervensystems oder schwerer, aktiver Lupusnephritis, Patienten, die in den vorausgegangenen 3 Monaten ein anderes, noch in der Prüfphase befindliches Biologikum erhalten hatten, Patienten, die positiv auf HIV-Antikörper, Hepatitis-B-Oberflächenantigen oder Hepatitis-C-Antikörper getestet wurden, Transplantationspatienten, Patienten mit Hypogammaglobulinämie oder IgA-Mangel.
Diese Studie wurde in den Vereinigten Staaten, in Südamerika, Europa und Asien durchgeführt. Die Patienten waren im Median 37 Jahre alt (Spanne: 18 bis 77 Jahre) und mehrheitlich (94%) weiblich. Die Patienten erhielten über 52 Wochen hinweg per Randomisierung im Verhältnis 2:1 einmal wöchentlich subkutan entweder Belimumab 200 mg oder Placebo.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war ein zusammengesetzter Endpunkt (SLE-Responder-Index, SRI), bei dem diejenigen Patienten als Responder definiert waren, die in Woche 52 gegenüber Studienbeginn alle der folgenden Kriterien erfüllten:
·Rückgang des SELENA-SLEDAI-Scores um mindestens 4 Punkte und
·keine neuen BILAG-A-Organsystembeteiligungen oder keine 2 neuen BILAG-B-Organsystembeteiligungen (BILAG=British Isles Lupus Assessment Group), sowie
·keine Verschlechterung (Anstieg um <0,30 Punkte) des PGA-Scores (PGA=Physician's Global Assessment).
Der SLE-Responder-Index stützt sich auf den SELENA-SLEDAI-Score als objektives Mass für die Verminderung der globalen Krankheitsaktivität, den BILAG-Index zum Ausschluss einer relevanten Verschlechterung in einem spezifischen Organsystem und den PGA-Score zur Sicherstellung, dass Verbesserungen der Krankheitsaktivität nicht auf Kosten des Allgemeinzustands des Patienten erreicht werden.
Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren unter anderem die Zeit bis zum ersten schweren Schub (ermittelt anhand des modifizierten SELENA-SLEDAI-SLE-Flare-Index) und der Anteil der Patienten mit Reduktion der durchschnittlichen Prednisondosis um ≥25% auf ≤7,5 mg/Tag während Woche 40 bis 52 gegenüber Studienbeginn. Ein Endpunkt für den Behandlungserfolg umfasste die mittlere Score-Änderung auf der FACIT-Fatigue-Skala (FACIT=Functional Assessment of Chronic Illness Therapy) nach 52 Wochen.
Belimumab führte zu signifikanten Verbesserungen im SLE-Responder-Index sowie im SELENA-SLEDAI-Score als dessen Einzelkomponente (siehe Tabelle 1).
Tabelle 1: Ansprechrate in Woche 52

¹ Bei den Auswertungen wurden alle Probanden ausgeschlossen, bei denen eine Ausgangsmessung für eine der Komponenten fehlte (1 für Placebo; 2 für Belimumab).
Die Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen waren ab Woche 16 statistisch signifikant und wurden bis Woche 52 aufrechterhalten (Abbildung 1).
Abbildung 1: Anteil der SRI-Responder nach Visite

Schwere SLE-Schübe wurden ermittelt anhand des modifizierten SELENA-SLEDAI-SLE-Flare-Index, wobei durch die Modifikation die Erfassung von schweren Schüben ausschliesslich aufgrund eines Anstieges des SELENA-SLEDAI-Scores auf einen Wert über 12 ausgeschlossen war. Das Risiko schwerer Schübe sank in der Gruppe mit Belimumab während der 52-wöchigen Beobachtung im Vergleich zur Placebogruppe um 49% (Hazard-Ratio=0,51; p=0,0004).
Zu Studienbeginn erhielten 60% der Patienten Prednison (bzw. Prednisonäquivalent) in Dosierungen von >7,5 mg/Tag. Davon reduzierten 18,2% der Patienten unter Belimumab ihre durchschnittliche Prednisondosis während der Wochen 40 bis 52 um mindestens 25% auf ≤7,5 mg/Tag, im Vergleich zu 11,9% der Patienten unter Placebo. Der Unterschied war jedoch nicht statistisch signifikant (p=0,0732).
Belimumab verbesserte sowohl bei intravenöser als auch subkutaner Gabe gemäss FACIT-Fatigue-Score die Fatigue gegenüber Placebo.
Die Subgruppenanalysen des primären Endpunkts der pivotalen Studien zur intravenösen und subkutanen Verabreichung ergab, dass Patienten mit höherer Ausgangsaktivität der Krankheit am meisten profitierten, darunter auch Patienten mit SELENA-SLEDAI-Scores von 10 oder darüber, Patienten mit erniedrigen Komplementspiegeln, Patienten, die zur Krankheitskontrolle Steroide benötigten sowie Patienten mit sowohl Anti-dsDNA-Positivität als auch niedrigen Komplementspiegeln.
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Benlysta in Kombination mit einem einzigen Zyklus Rituximab wurde in einer 104-wöchigen randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie mit 292 Patienten (BLISS-BELIEVE) untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil an Patienten mit dem Status einer kontrollierten Erkrankung, definiert als SLEDAI-2K-Score ≤2, der ohne Immunsuppressiva und mit Kortikosteroiden in einer Dosis äquivalent zu ≤5 mg Prednison pro Tag in Woche 52 erreicht wurde. Dies wurde bei 19,4% (n = 28/144) der mit Benlysta in Kombination mit Rituximab behandelten Patienten und bei 16,7% (n = 12/72) der mit Benlysta in Kombination mit Placebo behandelten Patienten erreicht (Odds-Ratio 1,27; 95%-KI: 0,60; 2,71; p = 0,5342). Bei Patienten, die mit Benlysta in Kombination mit Rituximab behandelt wurden, wurden Nebenwirkungen (91,7% vs. 87,5%), schwere Nebenwirkungen (22,2% vs. 13,9%) und schwere Infektionen (9,0% vs. 2,8%) häufiger beobachtet als bei Patienten, die mit Benlysta in Kombination mit Placebo behandelt wurden.
Intravenöse Infusion bei Lupusnephritis
Die Wirksamkeit und Sicherheit von Belimumab 10 mg/kg intravenös verabreicht über einen Zeitraum von 1 Stunde an den Tagen 0, 14 und 28 und in der Folge alle 28 Tage wurde in einer 104-wöchigen randomisierten (1:1) doppelblinden placebokontrollierten Phase-III-Studie (BEL114054) mit 448 Patienten mit aktiver Lupusnephritis bewertet.
Bei den Patienten lag zum Zeitpunkt des Screenings eine klinische SLE-Diagnose entsprechend den Klassifizierungskriterien des ACR, eine durch Biopsie bestätigte Lupusnephritis Klasse III, IV und/oder V sowie eine aktive Nierenerkrankung vor, die eine Standardtherapie erforderlich machte (Kortikosteroide mit Mycophenolat-Mofetil für Induktion und Erhaltung oder Cyclophosphamid für die Induktions-, gefolgt von Azathioprin für die Erhaltungstherapie). Die Studie wurde in Asien, Nordamerika, Südamerika, und Europa durchgeführt. Das Patientenalter betrug im Median 31 Jahre (Spanne: 18 bis 77 Jahre). Die Teilnehmenden waren mehrheitlich weiblich (88%).
Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das primäre renale Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR) in Woche 104, definiert als ein Ansprechen in Woche 100, bestätigt durch eine Wiederholungsmessung der folgenden Parameter in Woche 104: Urinprotein/Kreatinin-Verhältnis (uPCR) ≤0,7 und geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 oder kein Abfall der eGFR von >20% im Vergleich zum Wert vor dem Schub.
Zu den wichtigsten sekundären Endpunkten gehörten:
·vollständiges renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR), definiert als ein Ansprechen in Woche 100, bestätigt durch eine Wiederholungsmessung der folgenden Parameter in Woche 104: uPCR <0,5 und eGFR ≥90 ml/min/1,73 m2 oder kein Abfall der eGFR von >10% im Vergleich zum Wert vor dem Schub
·PERR in Woche 52
·Zeit bis zum nierenbezogenen Ereignis oder Tod (nierenbezogenes Ereignis definiert als erstes Ereignis einer terminalen Niereninsuffizienz, Verdopplung des Serum-Kreatininwerts, Verschlechterung der Nierenfunktion [definiert als zunehmende Proteinurie und/oder eingeschränkte Nierenfunktion] oder Erhalt einer unzulässigen Therapie zur Behandlung der Nierenerkrankungen)
Hinsichtlich der PERR- und CRR-Endpunkte wurden Patienten, die die Studie frühzeitig abbrachen oder unzulässige Medikamente erhielten, als Non-Responder betrachtet. Für eine Einstufung als Responder hinsichtlich der betreffenden Endpunkte musste die Steroidbehandlung ab Woche 24 auf ≤10 mg/Tag reduziert werden.
Der Anteil der Patienten, die in Woche 104 PERR erreichten, war in der Belimumab-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe. Auch hinsichtlich der wichtigsten sekundären Endpunkte zeigten sich mit Belimumab signifikant bessere Ergebnisse als mit Placebo (Tabelle 2).
Tabelle 2: Wirksamkeitsergebnisse bei erwachsenen Lupusnephritis-Patienten

Ab Woche 24 erreichte verglichen mit Patienten unter Placebo ein numerisch grösserer Anteil der Patienten unter Belimumab PERR. Der betreffende Behandlungsunterschied blieb bis Woche 104 hindurch erhalten. Ab Woche 12 erreichte verglichen mit Patienten unter Placebo ein numerisch grösserer Anteil der Patienten unter Belimumab CRR. Der betreffende numerische Unterschied blieb bis Woche 104 hindurch erhalten (Abbildung 2).
Abbildung 2: Ansprechraten von Erwachsenen mit Lupusnephritis nach Visite
Primäres renales Ansprechen (Primary Efficacy Renal Response, PERR)

Komplettes renales Ansprechen (Complete Renal Response, CRR)

In deskriptiven Subgruppenanalysen wurden die PERR- und CRR-Raten nach Induktionstherapie (Mycophenolat oder Cyclophosphamid), Biopsieklasse (Klasse III oder IV, Klasse III + V oder Klasse IV + V oder Klasse V) und uPCR-Werten zu Studienbeginn (<3 g/g oder ≥3 g/g; Post-hoc-Analyse) untersucht (Abbildung 3).
Abbildung 3: Odds-Ratio für PERR und CRR in Woche 104 in den verschiedenen Subgruppen

¹ Klasse III=Fokale proliferative Lupusnephritis; Klasse IV=Diffuse proliferative Lupusnephritis; Klasse V=Membranöse Lupusnephritis; Klasse III + V=Gemischt membranös-fokal proliferative Lupusnephritis; Klasse IV + V=Gemischt membranös-diffus proliferative Lupusnephritis.
²Baseline-Urinprotein: Kreatinin-Verhältnis (uPCR) war eine Post-hoc-Analyse.