Pharmakokinetik

Allgemeine Einleitung
Die Pharmakokinetik von Letermovir wurde nach oraler und intravenöser Verabreichung an gesunde Probanden und HSZT-Empfänger charakterisiert.
Bei gesunden Probanden stieg die Letermovir-Exposition bei beiden Verabreichungswegen (oral oder i.v.) nach Einzel- und Mehrfachdosen von 240 mg und 480 mg überproportional zur Dosis an. Letermovir wurde mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration (Tmax) von 1.5 bis 3 Stunden schnell absorbiert, und die Plasmakonzentrationen fielen biphasisch ab. Die geometrischen Mittelwerte von AUC und Cmax im Steady State betrugen bei gesunden Probanden bei 480 mg Prevymis einmal täglich oral 71'500 ng•h/ml bzw.13'000 ng/ml. Das Plasmakonzentrations-Zeit-Profil nach Absorption von Letermovir nach oraler Gabe ähnelte dem nach intravenöser Gabe. Letermovir erreichte in 9 bis 10 Tagen einen Gleichgewichtszustand (Steady State) mit einem Akkumulationsverhältnis von 1,23 für AUC und 1,09 für Cmax.
Bei HSZT-Empfängern wurde die Letermovir-AUC anhand von populationspharmakokinetischen Analysen unter Verwendung von Phase-3-Daten geschätzt (siehe Tabelle 4). Die unterschiedliche Exposition in den einzelnen Therapieschemen ist klinisch nicht relevant; die Wirksamkeit war über den gesamten in P001 beobachteten Expositionsbereich konsistent.
Tabelle 4: AUC-Werte von Letermovir (ng•h/ml) bei HSZT-Empfängern

Absorption
Auf der Basis von populationspharmakokinetischen Analysen wurde die absolute Bioverfügbarkeit von Letermovir bei gesunden Probanden über den Dosisbereich von 240 mg bis 480 mg auf ca. 94% geschätzt. Bei HSZT-Empfängern wurde die Bioverfügbarkeit von Letermovir auf ca. 35% geschätzt, wenn 480 mg Prevymis einmal täglich oral ohne Cyclosporin verabreicht wurden. Die interindividuelle Variabilität für die Bioverfügbarkeit wurde auf ca. 37% geschätzt.
Effekt von Cyclosporin
Bei HSZT-Empfängern erhöhte die gleichzeitige Gabe von Cyclosporin die Plasmakonzentrationen von Letermovir. Die Bioverfügbarkeit von Letermovir wurde auf ca. 85% geschätzt, wenn 240 mg Prevymis einmal täglich oral zusammen mit Cyclosporin verabreicht wurden. Wenn Prevymis gleichzeitig mit Cyclosporin verabreicht wird, beträgt die empfohlene Dosis Prevymis 240 mg einmal täglich (siehe Abschnitt «Dosierung und Art der Anwendung»).
Einfluss von Nahrungsmitteln
Im Vergleich zum Nüchternzustand hatte die orale Verabreichung einer Einzeldosis von 480 mg Prevymis zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Standardmahlzeit keinerlei Auswirkungen auf die Gesamtexposition (AUC) und führte zu einer Erhöhung der Spitzenkonzentrationen (Cmax) von Letermovir um ca. 30%. Prevymis kann oral mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe Abschnitt «Dosierung und Art der Anwendung»).
Distribution
Auf der Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen wird das mittlere Verteilungsvolumen im Gleichgewichtszustand (Steady State) nach intravenöser Verabreichung bei HSZT-Patienten auf 45,5 l geschätzt.
Letermovir wird in vitro stark an humane Plasmaproteine gebunden (98,7%). Bei In-vitro-Beurteilung beträgt die Blut/Plasma-Verteilung von Letermovir 0,56 und ist unabhängig vom Konzentrationsbereich (0,1 bis 10 mg/l).
In präklinischen Studien zur Distribution wurde Letermovir in Organen und Geweben verteilt, wobei die höchsten Konzentrationen im Gastrointestinaltrakt, im Gallengang und in der Leber und niedrige Konzentrationen im Gehirn beobachtet wurden.
Elimination
Die mittlere scheinbare terminale Halbwertszeit von Letermovir beträgt nach einer i.v.-Dosis von 480 mg Prevymis bei gesunden Probanden ca. 12 Stunden.
Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen beträgt die Steady-State-CL von Letermovir nach intravenöser Verabreichung bei HSZT-Patienten schätzungsweise 4,84 l/h. Die interindividuelle Variabilität für die CL wird auf 24,6% geschätzt.
Metabolismus
Der Grossteil der arzneimittelbezogenen Komponenten im Plasma ist unveränderte Muttersubstanz (96,6%). Im Plasma wurden keine wesentlichen Metaboliten nachgewiesen. .
Die wichtigsten Ausscheidungswege von Letermovir sind die biliäre Ausscheidung und die direkte Glucuronidierung. Der Prozess beinhaltet die hepatischen Aufnahme-Transporter OATP1B1 und 3, gefolgt von UGT1A1/3 katalysierter Glucuronidierung.
Ausscheidung
Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Letermovir wurden 93,3% der Radioaktivität im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil des Arzneimittels wurde als unveränderte Muttersubstanz mit einer geringen Menge (6% der Dosis) als Acrylglucuronid-Metabolit im Stuhl ausgeschieden. Die Ausscheidung von Letermovir im Urin war vernachlässigbar (<2% der Dosis).
Besondere Patientengruppen
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Letermovir bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde nicht untersucht.
Ältere Patienten
Populationspharmakokinetische Analysen ergaben keinen Effekt des Alters auf die Pharmakokinetik von Letermovir. Eine altersentsprechende Dosisanpassung ist nicht erforderlich.
Geschlecht
Populationspharmakokinetische Analysen zeigen keinen Unterschied der Pharmakokinetik von Letermovir bei Frauen im Vergleich zu Männern.
Gewicht
Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen ist die AUC von Letermovir bei Probanden, die 80-100 kg wiegen, im Vergleich zu Probanden mit einem Gewicht von 67 kg schätzungsweise 18.7% niedriger. Diese Veränderung ist klinisch nicht relevant.
Ethnische Zugehörigkeit
Auf Grundlage von populationspharmakokinetischen Analysen ist die AUC von Letermovir bei Asiaten schätzungsweise 33,2% höher als bei Weissen. Diese Veränderung ist klinisch nicht relevant.
Eingeschränkte Nierenfunktion
Die AUC von Letermovir war bei Patienten mit mässiger (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m2) und schwerer (eGFR kleiner als 30 ml/min/1,73 m2) Einschränkung der Nierenfunktion ca. 1,9- bzw. 1,4-fach höher als bei gesunden Probanden. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition aufgrund einer Einschränkung der Nierenfunktion sind klinisch nicht relevant. Für Patienten mit eGFR unter 10 ml/min/1,73 m2 oder für Dialysepatienten liegen keine Daten vor.
Eingeschränkte Leberfunktion
Die AUC von Letermovir war bei Patienten mit mässiger (Child-Pugh-Klasse B [CP-B], Score von 7-9) und schwerer (Child-Pugh-Klasse C [CP-C], Score von 10-15) Einschränkung der Leberfunktion ca. 1,6- bzw. 3,8-fach höher als bei gesunden Probanden. Die Veränderungen der Letermovir-Exposition bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion sind klinisch nicht relevant.
Klinisch relevante Erhöhungen der Letermovir-Exposition werden bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion oder bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion in Kombination mit mässiger bis schwerer Einschränkung der Nierenfunktion erwartet.