Präklinische Daten

Immunglobuline sind physiologische Körperbestandteile.
Die Sicherheit von IG 10 % wurde in verschiedenen nicht klinischen Studien gezeigt. Basierend auf den konventionellen nicht klinischen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Tierexperimentelle Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität sind aufgrund der Bildung von Antikörpern gegen heterologe Proteine und die daraus entstehenden Interferenzen nicht praktikabel.
Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Einschätzung des kanzerogenen oder mutagenen Potentials von rekombinanter humaner Hyaluronidase wurden nicht durchgeführt.
Es wurden keine unerwünschten Reaktionen beobachtet bei subkutaner Verabreichung von rekombinantem humanem PH20 (rHuPH20) an junge Mäuse, beginnend am postnatalen Tag (PND) 7 bis PND 241 mit 1 mg / kg (120 000 U / kg), was einer 1600-mal höheren Dosis entspricht als die typische menschliche monatliche Dosis. Am Ort der Injektion wurden bei männlichen und weiblichen Mäusen gemischte Zellinfiltrate / Entzündungen festgestellt, die Weibchen hatten ein erhöhtes Milzgewicht mit einer damit verbundenen Zunahme der Hämatopoese, die als Reaktion auf die Entzündung angesehen wurde. Alle Mäuse erzeugten anti-rHuPH20-Antikörper mit einer hohen Inzidenz von neutralisierender rHuPH20-Aktivität und Kreuzreaktivität mit rekombinanter Hyaluronidase im murinen Sperma (rMuPH20 und rMuHyal5). Diese Kreuzreaktivität hatte keinen Einfluss auf andere Parameter, einschliesslich Fruchtbarkeit oder Änderungen der Spermienparameter.
Bei Mäusen, Kaninchen und Cynomolgus Affen, die Antikörpern ausgesetzt waren, die rekombinante humane Hyaluronidase und Spezies-spezifische Hyaluronidase binden, wurden keine negativen Auswirkungen auf die Fertilität beobachtet. Bei männlichen und weiblichen Meerschweinchen, bei denen die Bildung von Antikörpern gegen Hyaluronidase durch Immunisierung induziert wurde, kam es zu reversibler Infertilität. Anti Hyaluronidase Antikörper führten nach der Immunisierung von Mäusen, Kaninchen, Schafen oder Cynomolgus Affen allerdings zu keiner Beeinflussung der Reproduktion. Die Auswirkungen von Antikörpern, die rekombinante humane Hyaluronidase binden, auf die menschliche Fertilität sind unbekannt.
Entwicklungsstudien an Mäusen haben gezeigt, dass die subkutane Verabreichung von rekombinanter humaner Hyaluronidase bei Dosen von bis zu 18 mg / kg (2,2 x 106 E / kg) keine Teratogenität oder Anzeichen maternaler Toxizität hervorrief. Dies entspricht einer 28'800-fach höheren Dosis als die typische monatliche Dosis beim Menschen. Dosen von 9 mg/kg und 18 mg/kg waren mit einem verringerten Gewicht des Fötus sowie einer erhöhten Anzahl fötaler Resorptionen verbunden. Bei einer Dosis von 3 mg/kg (360.000 E/kg), welche 4800-fach höher ist als die typische monatliche Dosis beim Menschen, wurden keine nachteiligen Auswirkungen auf die Entwicklung des Fötus beobachtet.
In einer peri- und postnatalen Reproduktionsstudie erhielten weibliche Mäuse täglich rekombinante humane Hyaluronidase von der Implantation bis zum Ende der Laktation. Bei Dosen von bis zu 9 mg/kg (1,1 × 106 E/kg), welche 14'400 Mal höher ist als die typische monatliche Dosis für Menschen, traten keine nachteiligen Auswirkungen auf Trächtigkeit, Geburt, Laktation und mütterliches Verhalten sowie auf die Entwicklung der männlichen oder weiblichen Nachkommen der behandelten weiblichen Mäuse in Bezug auf die sexuelle Reifung, das Lernen und das Gedächtnis von Nachkommen oder deren Fähigkeit, eine andere Generation von Nachkommen hervorzubringen.