Zusammensetzung

Wirkstoffe
Cidofovir (als Dihydrat).
Hilfsstoffe
Natriumhydroxid (entsprechend 11 mg Natrium pro ml), Salzsäure (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Sidovis wird zur Behandlung der Cytomegalie-Retinitis (CMV-Retinitis) bei Erwachsenen mit erworbenem Immundefekt-Syndrom (AIDS) und ohne renale Dysfunktion angewendet. Nur verwenden, wenn andere Arzneimittel als ungeeignet erachtet werden.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie muss von einem Arzt verschrieben werden, der in der Behandlung von HIV-Infektionen erfahren ist.
Vor jeder Verabreichung von Cidofovir müssen Serumkreatininspiegel und die Proteinkonzentration im Urin bestimmt werden.
Sidovis ist nur zur intravenösen Anwendung bestimmt. Die empfohlene Dosis, Anwendungshäufigkeit oder Infusionsgeschwindigkeit darf nicht überschritten werden. Cidofovir muss vor der Verabreichung mit 100 Millilitern einer 0.9%igen (physiologischen) Kochsalzlösung verdünnt werden. Das gesamte Volumen wird bei einer konstanten Infusionsgeschwindigkeit mit einer Standard-Infusionspumpe über einen Zeitraum von einer Stunde dem Patienten intravenös infundiert. Um das Risiko einer potenziellen Nephrotoxizität zu minimieren, muss mit jeder Sidovis-Infusion Probenecid oral verabreicht und intravenös eine Vorhydratisierung mit Kochsalzlösung vorgenommen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Zubereitung der Lösung/Handhabung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».
Erwachsene
Therapieeinleitung
Die empfohlene Cidofovir-Dosis beträgt 5 mg/kg Körpergewicht (als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von einer Stunde bei konstanter Infusionsgeschwindigkeit) und wird über zwei Wochen in Folge jeweils einmal pro Woche verabreicht.
Erhaltungstherapie
Beginnend zwei Wochen nach beendeter Initialbehandlung, beträgt die empfohlene Erhaltungsdosis von Cidofovir 5 mg/kg Körpergewicht (als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von einer Stunde bei konstanter Infusionsgeschwindigkeit) und wird einmal alle zwei Wochen verabreicht. Wird während der Erhaltungstherapie die Cidofovir-Behandlung vorübergehend unterbrochen, muss dies in Übereinstimmung mit den lokalen Empfehlungen zur Behandlung von HIV-infizierten Patienten erfolgen.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Patienten mit Leberfunktionsstörungen
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cidofovir bei Patienten mit Lebererkrankungen sind nicht ausreichend untersucht. Daher sollte es bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.
Patienten mit Nierenfunktionsstörungen
Niereninsuffizienz [Kreatinin-Clearance ≤ 55 ml/min oder ≥ 2+ Proteinurie (≥ 100 mg/dl)] gilt als Kontraindikation für die Anwendung von Cidofovir (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Ältere Patienten
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cidofovir bei der Behandlung der CMV-Erkrankung bei Patienten über 60 Jahren sind nicht ausreichend untersucht. Da ältere Patienten häufig eine verringerte glomeruläre Filtration aufweisen, muss vor und während der Behandlung mit Cidofovir der Kontrolle der Nierenfunktion besondere Aufmerksamkeit geschenkt werden.
Kinder und Jugendliche
Die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cidofovir bei Kindern unter 18 Jahren ist nicht nachgewiesen. Es liegen keine Studien vor. Cidofovir wird nicht empfohlen für die Anwendung bei Kindern unter 18 Jahren.

Kontraindikationen

·Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.
·Bei Patienten, denen Probenecid oder andere Arzneimittel auf Sulfonamid-Basis nicht gegeben werden können, ist die Anwendung von Cidofovir kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Vermeidung der Nephrotoxizität»).
·Cidofovir ist bei Patienten mit Niereninsuffizienz kontraindiziert (siehe «Dosierung/Anwendung»).
·Die gleichzeitige Verabreichung von Cidofovir und anderen potenziell nephrotoxischen Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
·Eine direkte intraokulare Injektion von Cidofovir ist kontraindiziert; eine direkte Injektion kann mit einem signifikanten Absinken des intraokularen Drucks und mit Sehbeeinträchtigungen verbunden sein.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sidovis ist nur zur intravenösen Infusion bestimmt und darf nicht auf andere Weise, einschliesslich intraokularer Injektion oder topischer Anwendung, verabreicht werden. Cidofovir darf nur in Venen mit entsprechendem Blutfluss infundiert werden, um eine rasche Verdünnung und Verteilung zu ermöglichen.
Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Cidofovir bei anderen Erkrankungen als der CMV-Retinitis bei Erwachsenen mit AIDS sind nicht belegt.
Niereninsuffizienz/Hämodialyse
Eine Cidofovir-Therapie darf bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≤ 55 ml/min oder ≥ 2+ Proteinurie (≥ 100 mg/dl) nicht durchgeführt werden, da die optimalen Initial- und Erhaltungsdosen für Patienten mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz nicht bekannt sind. In diesen Fällen sind die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Cidofovir nicht nachgewiesen.
Es konnte gezeigt werden, dass eine Highflux-Hämodialyse den Serumspiegel von Cidofovir um etwa 75 % verringert. Der Anteil einer Dosis, der durch Hämodialyse eliminiert wird, beläuft sich auf 51.9 % (± 11.0 %).
Nephrotoxizität
Die wichtigste dosislimitierende Toxizität von Cidofovir ist seine dosisabhängige Nephrotoxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, die andere, bekanntermassen potenziell nephrotoxische Wirkstoffe erhalten (z. B. Tenofovir, Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Pentamidin i.v., Adefovir und Vancomycin), wurde die Unbedenklichkeit von Cidofovir nicht untersucht.
Cidofovir darf wegen des Risikos eines Fanconi-Syndroms nicht zusammen mit Arzneimitteln, die Tenofovirdisoproxilfumarat enthalten, verabreicht werden (siehe «Interaktionen»).
Es wird empfohlen, andere potenziell nephrotoxische Wirkstoffe mindestens 7 Tage vor der Anwendung von Cidofovir abzusetzen.
Bei Patienten, die ohne eine Begleittherapie mit Probenecid mit 3.0 mg/kg, 5.0 mg/kg oder 10 mg/kg Cidofovir behandelt wurden, entwickelten sich Anzeichen einer Schädigung proximaler Tubuluszellen mit Glukosurie, Verringerung des Serumphosphats, der Harnsäure und des Bicarbonats und Erhöhung des Serumkreatininwerts. Bei einigen Patienten waren die Anzeichen für Nephrotoxizität teilweise reversibel. Eine begleitende Gabe von Probenecid ist notwendig, um die ausgeprägte Nephrotoxizität von Cidofovir so weit zu vermindern, dass es zu einem vertretbaren Nutzen-Risiko-Verhältnis bei der Behandlung mit Cidofovir kommt.
Vermeidung der Nephrotoxizität
Jede Cidofovir-Gabe muss von oral angewendetem Probenecid und einer entsprechenden intravenösen Vorhydratisierung mit physiologischer Kochsalzlösung begleitet werden (siehe «Hinweise für die Handhabung» für Informationen darüber, wie man Probenecid erhält). Alle klinischen Studien zum Wirksamkeitsnachweis wurden unter gleichzeitiger Gabe von Probenecid und Cidofovir durchgeführt. Zwei Gramm Probenecid müssen 3 Stunden vor der Cidofovir-Dosis, ein Gramm 2 Stunden und ein weiteres Gramm 8 Stunden nach Beendigung der einstündigen Cidofovir-Infusion eingenommen werden (insgesamt 4 Gramm Probenecid). Um das mögliche Auftreten von Übelkeit und/oder Erbrechen in Verbindung mit der Anwendung von Probenecid zu verringern, sollten Patienten dazu angehalten werden, vor jeder Probenecid-Dosis etwas zu essen. Die Anwendung eines Antiemetikums kann erforderlich sein.
Bei Patienten, die Symptome einer Allergie oder Überempfindlichkeit auf Probenecid zeigen (z. B. Hautausschlag, Fieber, Schüttelfrost und Anaphylaxie), muss die prophylaktische oder therapeutische Gabe eines geeigneten Antihistaminikums und/oder von Paracetamol in Betracht gezogen werden.
Bei Patienten, die aufgrund einer klinisch bedeutsamen Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, dem Arzneimittel oder gegenüber anderen Arzneimitteln auf Sulfonamidbasis kein Probenecid einnehmen können, ist die Anwendung von Cidofovir kontraindiziert. Eine Anwendung von Cidofovir ohne gleichzeitige Gabe von Probenecid wurde klinisch nicht untersucht. Eine Desensibilisierung gegen Probenecid wird nicht empfohlen.
Zusätzlich zu Probenecid müssen Patienten unmittelbar vor jeder Cidofovir-Infusion insgesamt einen Liter einer 0.9 %igen physiologischen Kochsalzlösung intravenös erhalten. Patienten, die eine zusätzliche Flüssigkeitsbelastung tolerieren, können mit jeder Cidofovir-Dosis insgesamt bis zu zwei Liter einer 0.9 %igen physiologischen Kochsalzlösung erhalten. Der erste Liter Kochsalzlösung muss über einen Zeitraum von 1 Stunde unmittelbar vor der Cidofovir-Infusion verabreicht werden. Falls ein zweiter Liter verabreicht wird, muss er gleichzeitig beginnend mit der Cidofovir-Infusion, über einen Zeitraum von 1 bis 3 Stunden, oder unmittelbar im Anschluss daran verabreicht werden.
Wenn das Serumkreatinin um ≥ 44 µmol/l (≥ 0.5 mg/dl) ansteigt oder wenn sich eine persistierende Proteinurie ≥ 2+ entwickelt, muss die Cidofovir-Therapie abgebrochen werden; eine intravenöse Hydratisierung wird angeraten. Bei Patienten mit Proteinurie ≥ 2+ muss eine intravenöse Hydratation durchgeführt und der Test wiederholt werden. Wenn nach erfolgter Hydratation weiterhin eine Proteinurie ≥ 2+ besteht, muss die Behandlung mit Cidofovir abgebrochen werden. Die Fortsetzung der Therapie mit Cidofovir bei Patienten mit persistierender Proteinurie ≥ 2+ nach intravenöser Hydratation kann zu weiteren Anzeichen einer proximalen Tubulusschädigung einschliesslich Glukosurie, Absinken von Serumphosphat, Harnsäure und Bicarbonat, sowie Ansteigen von Serumkreatinin führen.
Bei Veränderungen der Nierenfunktion muss die Behandlung ausgesetzt, und möglicherweise sogar abgebrochen werden. Für die Patienten, die sich vollständig von der durch Cidofovir ausgelösten Nephrotoxizität erholt haben, liegt noch keine Nutzen-Risiko-Bewertung für eine Wiederaufnahme der Behandlung mit Cidofovir vor.
Überwachung der Patienten
Proteinurie scheint ein frühzeitiger und empfindlicher Indikator für eine durch Cidofovir hervorgerufene Nephrotoxizität zu sein. Die Serumkreatinin- und Proteinkonzentration im Urin müssen aus Proben ermittelt werden, die innerhalb von 24 Stunden vor jeder Verabreichung einer Cidofovir-Dosis entnommen werden. Weiterhin muss vor jeder Cidofovir-Dosis das Differenzialblutbild untersucht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Unerwünschte Wirkungen am Auge
Patienten, die Cidofovir erhalten, muss geraten werden, regelmässige ophthalmologische Nachuntersuchungen im Hinblick auf ein mögliches Auftreten von Uveitis/Iritis und okularer Hypotonie durchführen zu lassen. Bei Auftreten von Uveitis/Iritis muss Cidofovir abgesetzt werden, wenn die Erkrankung nicht auf die Behandlung mit einem topisch angewendeten Corticosteroid anspricht, der Zustand sich verschlechtert oder wenn eine Iritis/Uveitis erneut nach erfolgreicher Behandlung auftritt.
Sonstiges
Cidofovir muss als potenzielles Karzinogen für den Menschen angesehen werden (siehe «Präklinische Daten»).
Cidofovir darf bei Patienten mit Diabetes mellitus wegen des möglicherweise erhöhten Risikos einer okularen Hypotonie nur mit Vorsicht eingesetzt werden.
Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Cidofovir bei Tieren eine Gewichtsreduzierung der Hoden und eine Hypospermie verursachte. Obgleich derartige Änderungen in klinischen Studien von Cidofovir nicht beobachtet wurden, könnten sie bei Menschen auftreten und zur Unfruchtbarkeit führen. Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, während und bis 3 Monate nach der Behandlung mit Cidofovir Barrieremethoden zur Verhütung anzuwenden (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Präklinische Daten»).
Es müssen weiterhin geeignete Schutzmassnahmen ergriffen werden, um eine Übertragung des HI-Virus zu verhindern.
Sonstige Bestandteile
Dieses Arzneimittel enthält etwa 2.5 mmol (oder 55 mg) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 2.85% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies sollte bei Patienten, die eine kontrollierte kochsalz-(natrium)arme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden.

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen
Es besteht das Risiko, dass die gleichzeitige Behandlung mit Cidofovir und anderen Arzneimitteln, die Tenofovirdisoproxilfumarat enthalten, zu einer pharmakodynamischen Interaktion führen und das Risiko eines Fanconi-Syndroms erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Probenecid erhöht die AUC von Zidovudin. Patienten, die beide Wirkstoffe erhalten, müssen hinsichtlich Zidovudin-induzierter Hämotoxizität engmaschig überwacht werden.
Für andere nukleosidische Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI), die zusammen mit Probenecid angewendet werden, muss wegen den entsprechenden Anwendungshinweisen auf deren Fachinformationen verwiesen werden.
Wirkung von Cidofovir auf andere Arzneimittel
Interaktionen von Cidofovir/Probenecid mit anderen Anti-HIV-Arzneimitteln oder Arzneimitteln, die bei dieser Patientenpopulation zur Therapie der üblichen, chronischen viralen Infektionen (z. B. Hepatitis B und C) eingesetzt werden, wurden in klinischen Studien nicht untersucht.
Probenecid erhöht bekannterweise die Exposition vieler Substanzen, z. B. von Paracetamol, Aciclovir, ACE-Hemmern, Aminosalicylsäure, Barbituraten, Benzodiazepinen, Bumetanid (in der Schweiz nicht zugelassen), Clofibrat (in der Schweiz nicht zugelassen), Methotrexat, Famotidin (in der Schweiz nicht zugelassen), Furosemid, NSAR, Theophyllin und Zidovudin.
Daher ist es für den verschreibenden Arzt wichtig, dass er sich, wenn er Cidofovir/Probenecid zusammen mit anderen Wirkstoffen einsetzt, in der aktuellen Fachinformation von Probenecid (oder einem geeigneten Arzneimittelverzeichnis) und der jeweiligen Verschreibungsinformation der Komedikation ausführlich über deren Wechselwirkungen und sonstigen Eigenschaften informiert.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Kontrazeption bei Männern und Frauen
Aufgrund des genotoxischen Potenzials von Cidofovir (siehe «Präklinische Daten») müssen Frauen im gebärfähigen Alter während der Behandlung mit Cidofovir und in den sechs Monaten nach Beendigung der Behandlung zuverlässige Verhütungsmethoden anwenden.
Männlichen Patienten müssen, während der Behandlung mit Cidofovir und in den 3 Monaten nach Beendigung der Behandlung, wirksame Verhütungsmassnahmen ergreifen und kein Kind zeugen.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Cidofovir bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).
Die Anwendung von Cidofovir während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt, ob Cidofovir/Metabolite in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Das Stillen soll während der Behandlung mit Cidofovir unterbrochen werden.
Fertilität
Es liegen keine Studien von Cidofovir zur Fertilität von Männern und Frauen vor. Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Cidofovir bei Tieren eine Gewichtsreduzierung der Hoden und eine Hypospermie verursachte. Obgleich derartige Änderungen in klinischen Studien von Cidofovir nicht beobachtet wurden, könnten sie bei Menschen auftreten und zur Unfruchtbarkeit führen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Cidofovir hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Unter der Cidofovir-Therapie kann als unerwünschte Wirkung eine Asthenie auftreten. Der Arzt soll den Patienten darauf hinweisen und unter Berücksichtigung der Krankheitssituation und der Unbedenklichkeit des Arzneimittels individuelle Empfehlungen geben.

Unerwünschte Wirkungen

In der folgenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien oder von Meldungen nach der Markteinführung nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Bei den Häufigkeitsangaben werden die folgenden Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1’000 bis < 1/100), Selten (≥ 1/10’000 < 1/1’000), Sehr selten (< 1/10’000) oder Häufigkeit nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Die Meldungen nach der Markteinführung sind kursiv dargestellt.

Es liegen Meldungen nach der Markteinführung über Fälle von Nierenversagen (und zusätzlichen Ereignissen, die möglicherweise durch Nierenversagen hervorgerufen wurden, wie z. B. Kreatinin-Anstieg im Blut, Proteinurie, Glykosurie) vor, von denen einige tödlich verliefen. Fälle von akutem Nierenversagen nach nur ein oder zwei Dosen Cidofovir wurden berichtet.
Beim Auftreten einer Glykosurie, Proteinurie/Aminoacidurie, Hypourikämie, Hypophosphatämie und/oder einer Hypokaliämie sollte ein durch Cidofovir ausgelöstes Fanconi-Syndrom in Erwägung gezogen werden.
In der folgenden Tabelle sind die unerwünschten Wirkungen aus klinischen Studien aufgelistet, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Probenecid zusammenhängen.

Darüber hinaus kann Probenecid andere unerwünschte Wirkungen auslösen, einschliesslich Anorexie, Zahnfleischschmerzen, Hautrötung mit Hitzegefühl, Haarausfall, Benommenheit, Anämie und Pollakisurie. Es traten Überempfindlichkeitsreaktionen mit Dermatitis, Juckreiz, Nesselfieber und selten Anaphylaxie und Stevens-Johnson-Syndrom auf. Leukopenie, Lebernekrosen, nephrotisches Syndrom und aplastische Anämie wurden berichtet. Eine hämolytische Anämie trat ebenfalls auf, die möglicherweise mit einem G6PD-Mangel assoziiert ist. Daher ist es für den verschreibenden Arzt wichtig, dass er sich, wenn er Probenecid zusammen mit Cidofovir verschreibt, in der aktuellen Fachinformation von Probenecid (oder einem geeigneten Arzneimittelverzeichnis) ausführlich über dessen Unbedenklichkeitsprofil und sonstige Eigenschaften informiert.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden zwei Fälle von Überdosierungen mit Cidofovir berichtet. In beiden Fällen trat die Überdosierung während der Initialdosis auf, die Cidofovir-Therapie wurde nicht fortgeführt. Ein Patient erhielt eine Einzeldosis von 16.4 mg/kg, der andere Patient erhielt eine Einzeldosis von 17.3 mg/kg.
Anzeichen und Symptome
Bei einem dieser Patienten trat eine geringfügige vorübergehende Veränderung der Nierenfunktion auf, wogegen der andere Patient keine derartige Veränderung hatte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Behandlung
Beide Patienten wurden stationär aufgenommen und erhielten zur Prophylaxe orales Probenecid, ausserdem wurde über einen Zeitraum von 3 bis 7 Tagen eine intensive Hydratisierung durchgeführt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
J05AB12
Allgemeines
Cidofovir ist ein Cytidin-Analogon mit in vitround in vivo-Aktivität gegen das humane Cytomegalievirus (HCMV). HCMV-Stämme, die gegen Ganciclovir resistent sind, können trotzdem gegenüber Cidofovir immer noch empfindlich sein.
Wirkmechanismus
Cidofovir unterdrückt die HCMV-Replikation durch selektive Hemmung der viralen DNA-Synthese. Biochemische Daten weisen auf eine selektive Hemmung von HSV-1, HSV-2 und HCMV-DNA-Polymerasen durch Cidofovir-Diphosphat, den aktiven intrazellulären Metaboliten von Cidofovir, hin.
Cidofovir-Diphosphat hemmt die viralen Polymerasen bei Konzentrationen, die 8- bis 600-mal niedriger sind als diejenigen, die zur Hemmung der humanen zellulären DNA-Polymerasen α, β und γ benötigt werden. Durch den Einbau von Cidofovir in virale DNA erfolgt eine Reduzierung der viralen DNA-Syntheserate.
Pharmakodynamik
Cidofovir dringt mittels Endozytose (Flüssigphase) in die Zellen ein und wird zu Cidofovir-Monophosphat und anschliessend zu Cidofovir-Diphosphat phosphoryliert. Die langanhaltende antivirale Wirkung von Cidofovir ist auf die Halbwertszeit seiner Metaboliten zurückzuführen; die Halbwertszeit von Cidofovir-Diphosphat in der Zelle beträgt 17 bis 65 Stunden und eine Cidofovir-Phosphat-Cholin-Verbindung hat eine Halbwertszeit von 87 Stunden.
Antivirale Aktivität
In vitro ist Cidofovir aktiv gegen HCMV, ein Mitglied der Herpesviridae-Familie. Eine antivirale Aktivität wird bei Konzentrationen festgestellt, die erheblich unter denen liegen, die zum Zelltod führen.
Die in vitro-Empfindlichkeit gegenüber Cidofovir ist in der folgenden Tabelle dargestellt:

Klinische Wirksamkeit
Die in vivo-Aktivität gegen HCMV wurde durch kontrollierte klinische Studien von Cidofovir zur Behandlung der CMV-Retinitis bei Patienten mit AIDS bestätigt, wobei sich im Vergleich zur Kontrollgruppe statistisch signifikante zeitliche Verzögerungen in der Progression der CMV-Retinitis bei Patienten zeigen liessen, die mit Cidofovir behandelt wurden. Die Zeit (Median) bis zur Retinitis- Progression in den beiden Studien zur Wirksamkeit betrug für die Studie GS-93-106 unter Cidofovir-Therapie 120 Tage, in der Kontrollgruppe 22 Tage (verzögerte Therapie); in der Studie GS-93-105 war in der Cidofovir-behandelten Gruppe der Median der Progression nicht erreicht worden, für die Kontrollgruppe betrug er 21 Tage.
In der Studie GS-93-107, durchgeführt bei Patienten, die Rückfälle nach der Therapie mit anderen Arzneimitteln hatten, war die Dauer bis zum Wiederauftreten der Retinitis 115 Tage (Median).
Virale Resistenz
Nach in vitro-Selektion von Ganciclovir-resistenten HCMV-Isolaten wurde bei Ganciclovir-selektierten Mutationen im HCMV-DNA-Polymerase-Gen eine Kreuzresistenz zwischen Ganciclovir und Cidofovir festgestellt, nicht jedoch bei Mutationen im UL97-Gen. Bei Foscarnet-selektierten Mutanten wurde zwischen Foscarnet und Cidofovir keine Kreuzresistenz festgestellt. Cidofovir-selektierte Mutanten wiesen eine Mutation im DNA-Polymerase-Gen auf und waren kreuzresistent gegen Ganciclovir, jedoch empfindlich gegenüber Foscarnet.

Pharmakokinetik

Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
Die durchschnittliche Serumkonzentration von Cidofovir (± SD) am Ende einer einstündigen Infusion von 5 mg/kg, gegeben zusammen mit Probenecid oral, betrug 19.6 (± 7.18) µg/ml. Die Durchschnittswerte der pharmakokinetischen Parameter betrugen: Serum-Clearance 138 (± 36) ml/h/kg, Steady-State-Verteilungsvolumen 388 (± 125) ml/kg, terminale Halbwertszeit 2.2 (± 0.5) h. Dosisunabhängige kinetische Eigenschaften wurden mit Einzeldosen in einem Dosisbereich von 3 bis 7.5 mg/kg gezeigt.
Metabolismus
Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion wurden in 24 Stunden 80 bis 100 % der intravenösen Dosis als unverändertes Cidofovir im Urin wiedergefunden. Es wurden keine Metaboliten von Cidofovir im Serum oder im Urin von Patienten nachgewiesen.
Elimination
Cidofovir wird hauptsächlich renal als unverändertes Arzneimittel ausgeschieden, sowohl durch glomeruläre Filtration als auch durch tubuläre Sekretion.
In vitro-Proteinbindung
Die in vitro-Proteinbindung von Cidofovir an Plasma- oder Serumprotein war im Konzentrationsbereich von 0.25 bis 25 µg/ml 10 % oder weniger.

Präklinische Daten

In präklinischen Tierstudien erwies sich die Nephrotoxizität als die hauptsächliche dosislimitierende Toxizität von Cidofovir. Eine potenzielle nephroprotektive Wirkung von Probenecid wurde in einer 52 Wochen dauernden Studie mit Cynomolgus-Affen belegt, die einmal wöchentlich 2.5 mg/kg Cidofovir intravenös zusammen mit 1 g Probenecid peroral erhielten.
Genotoxizität
Cidofovir war in Studien in einer Konzentration von 100 µg/ml in vitro klastogen und bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch.
In mikrobiellen Assays, bei denen an Salmonella typhimurium Basenpaar-Substitutionen oder Frameshift-Mutationen (Ames) und an Escherichia coli Revers-Mutationen untersucht wurden, war Cidofovir bei Dosen bis zu 5 mg/Platte ohne und mit einer metabolischen Aktivierung durch Rattenleber (S-9-Fraktion) nicht mutagen.
Bei Mäusen, die eine hohe toxische Dosis Cidofovir (≥ 2’000 mg/kg) intraperitoneal erhielten, wurde eine vermehrte Bildung mikrokernhaltiger polychromatischer Erythrozyten in vivo beobachtet.
Cidofovir induzierte in vitro chromosomale Aberrationen in humanen peripheren Blutlymphozyten ohne metabolische Aktivierung (S-9-Fraktion). Bei 4 untersuchten Cidofovir-Konzentrationen (12.5 bis 100 µg/ml) erhöhte sich der Prozentsatz der geschädigten Metaphasen und die Anzahl der Aberrationen pro Zelle in Abhängigkeit von der Konzentration.
Kanzerogenität
Im Verlauf einer 26-wöchigen intravenösen Toxizitätsstudie wurde bei subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Cidofovir bei weiblichen Ratten ein signifikanter Anstieg von mammären Adenokarzinomen und bei männlichen und weiblichen Ratten von Zymbal'schen Drüsenkarzinomen festgestellt. In einer weiteren Studie, in der im Verlauf von 19 aufeinander folgenden Wochen einmal wöchentlich Cidofovir subkutan injiziert wurde, entwickelten weibliche Ratten bei niedrigen Dosen von 0.6 mg/kg/Woche mammäre Adenokarzinome. In beiden Studien wurden innerhalb von 3 Monaten nach Applikation Tumore beobachtet. Bei Cynomolgus-Affen, die 52 Wochen lang einmal wöchentlich Cidofovir in intravenösen Dosen von bis zu 2.5 mg/kg/Woche erhielten, wurden keine Tumore festgestellt.
Reproduktionstoxizität
Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Cidofovir bei Tieren eine Gewichtsreduzierung der Hoden und eine Hypospermie verursachte. Im Anschluss an einmal wöchentlich für 13 aufeinander folgende Wochen verabreichte intravenöse Injektionen mit Cidofovir in Dosen bis zu 15 mg/kg/Woche wurde bei männlichen Ratten kein Einfluss auf die Fertilität oder allgemeine Reproduktionsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten, die einmal wöchentlich eine intravenöse Infusion (1.2 mg/kg/Woche oder mehr) bis zu 6 Wochen vor der Paarung und 2 Wochen nach der Paarung erhielten, fand man kleinere Wurfgrössen und weniger Lebendgeburten pro Wurf sowie erhöhte frühe Resorptionsraten pro Wurf. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien, bei denen weibliche Ratten ab dem 7. Tag der Gestation bis einschliesslich dem 21. Tag postpartum (etwa 5 Wochen lang) einmal täglich subkutan Cidofovir-Injektionen in Dosen bis zu 1.0 mg/kg/Tag erhielten, zeigten keine Beeinträchtigung der Lebensfähigkeit, des Wachstums, Verhaltens, der sexuellen Entwicklung oder Reproduktionsfähigkeit der Nachkommen. Die tägliche intravenöse Verabreichung von Cidofovir während der Organogenese führte bei trächtigen Ratten (1.5 mg/kg/Tag) und bei trächtigen Kaninchen (1.0 mg/kg/Tag) zu einem reduzierten Körpergewicht der Föten. Bei Kaninchen traten signifikant häufiger fetale äussere, Weichteil- und Skelettanomalien bei einer Dosis von 1.0 mg/kg/Tag auf, die auch für das Muttertier toxisch waren. Die Dosen für Embryotoxizität, bei denen keine Auswirkungen beobachtet wurden, betrugen bei Ratten 0.5 mg/kg/Tag und bei Kaninchen 0.25 mg/kg/Tag.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten
Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Die verdünnte Infusionslösung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische inuse Stabilität wurde für 24 Stunden bei 2 bis 8°C gezeigt. Aus mikrobiologischer Sicht muss das Arzneimittel sofort nach Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.
Gekühlte Lösungen müssen vor dem Gebrauch auf Raumtemperatur erwärmt werden.
Besondere Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Nicht über 25°C lagern.
Nicht im Kühlschrank lagern.
Nicht einfrieren.
Hinweise für die Handhabung
Zubereitung der Infusionslösung
Sidovis-Durchstechflaschen sind vor der Anwendung einer Sichtkontrolle auf Partikel und Verfärbung zu unterziehen.
Mit einer Spritze wird die entsprechende Cidofovir-Dosis unter aseptischen Bedingungen von der Durchstechflasche in ein Infusionsbehältnis mit 100 ml 0.9 %iger physiologischer Kochsalzlösung überführt und gründlich gemischt. Das gesamte Volumen wird bei einer konstanten Infusionsgeschwindigkeit mit einer Standard-Infusionspumpe über einen Zeitraum von einer Stunde dem Patienten intravenös infundiert. Cidofovir darf nur von Pflegepersonal verabreicht werden, das über entsprechende Erfahrung bei der Pflege von AIDS-Patienten verfügt.
Die chemische und physikalische Stabilität von Sidovis, gemischt mit Kochsalzlösung, wurde in Glasflaschen und in Infusionsbeuteln, entweder aus Polyvinylchlorid (PVC) oder aus Ethylen/Propylen-Copolymer, und in belüfteten intravenösen Verabreichungssets auf PVC-Basis untersucht. Andere Arten von Infusionsbestecken und Infusionsbeuteln sind nicht untersucht worden.
Die Kompatibilität mit Ringer-Lösung, Ringer-Laktat-Lösung oder bakteriostatischen Infusionslösungen ist nicht untersucht worden.
Vorsichtsmassnahmen vor/bei der Handhabung und Entsorgung
Es werden angemessene Vorsichtsmassnahmen empfohlen, zu denen die Verwendung von geeigneten Sicherheitsausrüstungen für die Zubereitung, Verabreichung und Entsorgung von Cidofovir gehören. Die Zubereitung der rekonstituierten Cidofovir-Lösung muss in einer Laminar-Flow-Box vorgenommen werden. Personal, das die gebrauchsfertige Lösung zubereitet, muss chirurgische Handschuhe, Schutzbrillen und vorne geschlossene chirurgische Kittel mit anliegenden Manschetten tragen. Falls die Haut mit Cidofovir in Kontakt kommt, ist sie zu waschen und gründlich mit Wasser zu spülen.
Überschüssiges Cidofovir und sämtliche anderen Materialien, die bei der Zubereitung und Verabreichung der Mischung verwendet werden, müssen in einen dichten, durchstichfesten Behälter zur Entsorgung gegeben werden. Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.
Beschaffung von Probenecid
Probenecid wird nicht mit Cidofovir zusammen geliefert, sondern muss über die Zulassungsinhaberin von Probenecid beschafft werden. (siehe auch Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zulassungsnummer

66692 (Swissmedic).

Packungen

Sidovis 75 mg/ml, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: 1 Durchstechflasche zu 375 mg/5 ml. [A]

Zulassungsinhaberin

Ideogen AG, Freienbach

Stand der Information

Juli 2023