Präklinische Daten

In präklinischen Tierstudien erwies sich die Nephrotoxizität als die hauptsächliche dosislimitierende Toxizität von Cidofovir. Eine potenzielle nephroprotektive Wirkung von Probenecid wurde in einer 52 Wochen dauernden Studie mit Cynomolgus-Affen belegt, die einmal wöchentlich 2.5 mg/kg Cidofovir intravenös zusammen mit 1 g Probenecid peroral erhielten.
Genotoxizität
Cidofovir war in Studien in einer Konzentration von 100 µg/ml in vitro klastogen und bei Ratten und Kaninchen embryotoxisch.
In mikrobiellen Assays, bei denen an Salmonella typhimurium Basenpaar-Substitutionen oder Frameshift-Mutationen (Ames) und an Escherichia coli Revers-Mutationen untersucht wurden, war Cidofovir bei Dosen bis zu 5 mg/Platte ohne und mit einer metabolischen Aktivierung durch Rattenleber (S-9-Fraktion) nicht mutagen.
Bei Mäusen, die eine hohe toxische Dosis Cidofovir (≥ 2’000 mg/kg) intraperitoneal erhielten, wurde eine vermehrte Bildung mikrokernhaltiger polychromatischer Erythrozyten in vivo beobachtet.
Cidofovir induzierte in vitro chromosomale Aberrationen in humanen peripheren Blutlymphozyten ohne metabolische Aktivierung (S-9-Fraktion). Bei 4 untersuchten Cidofovir-Konzentrationen (12.5 bis 100 µg/ml) erhöhte sich der Prozentsatz der geschädigten Metaphasen und die Anzahl der Aberrationen pro Zelle in Abhängigkeit von der Konzentration.
Kanzerogenität
Im Verlauf einer 26-wöchigen intravenösen Toxizitätsstudie wurde bei subtherapeutischen Plasmaspiegeln von Cidofovir bei weiblichen Ratten ein signifikanter Anstieg von mammären Adenokarzinomen und bei männlichen und weiblichen Ratten von Zymbal'schen Drüsenkarzinomen festgestellt. In einer weiteren Studie, in der im Verlauf von 19 aufeinander folgenden Wochen einmal wöchentlich Cidofovir subkutan injiziert wurde, entwickelten weibliche Ratten bei niedrigen Dosen von 0.6 mg/kg/Woche mammäre Adenokarzinome. In beiden Studien wurden innerhalb von 3 Monaten nach Applikation Tumore beobachtet. Bei Cynomolgus-Affen, die 52 Wochen lang einmal wöchentlich Cidofovir in intravenösen Dosen von bis zu 2.5 mg/kg/Woche erhielten, wurden keine Tumore festgestellt.
Reproduktionstoxizität
Männliche Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass Cidofovir bei Tieren eine Gewichtsreduzierung der Hoden und eine Hypospermie verursachte. Im Anschluss an einmal wöchentlich für 13 aufeinander folgende Wochen verabreichte intravenöse Injektionen mit Cidofovir in Dosen bis zu 15 mg/kg/Woche wurde bei männlichen Ratten kein Einfluss auf die Fertilität oder allgemeine Reproduktionsfähigkeit festgestellt. Bei weiblichen Ratten, die einmal wöchentlich eine intravenöse Infusion (1.2 mg/kg/Woche oder mehr) bis zu 6 Wochen vor der Paarung und 2 Wochen nach der Paarung erhielten, fand man kleinere Wurfgrössen und weniger Lebendgeburten pro Wurf sowie erhöhte frühe Resorptionsraten pro Wurf. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien, bei denen weibliche Ratten ab dem 7. Tag der Gestation bis einschliesslich dem 21. Tag postpartum (etwa 5 Wochen lang) einmal täglich subkutan Cidofovir-Injektionen in Dosen bis zu 1.0 mg/kg/Tag erhielten, zeigten keine Beeinträchtigung der Lebensfähigkeit, des Wachstums, Verhaltens, der sexuellen Entwicklung oder Reproduktionsfähigkeit der Nachkommen. Die tägliche intravenöse Verabreichung von Cidofovir während der Organogenese führte bei trächtigen Ratten (1.5 mg/kg/Tag) und bei trächtigen Kaninchen (1.0 mg/kg/Tag) zu einem reduzierten Körpergewicht der Föten. Bei Kaninchen traten signifikant häufiger fetale äussere, Weichteil- und Skelettanomalien bei einer Dosis von 1.0 mg/kg/Tag auf, die auch für das Muttertier toxisch waren. Die Dosen für Embryotoxizität, bei denen keine Auswirkungen beobachtet wurden, betrugen bei Ratten 0.5 mg/kg/Tag und bei Kaninchen 0.25 mg/kg/Tag.