Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie und thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. Bei Verabreichung eines aPCC muss überwacht werden, ob eine thrombotische Mikroangiopathie und/oder ein thrombotisches Ereignis auftritt. Falls Symptome auftreten, muss das aPCC abgesetzt werden und die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen.
Leitfaden zur Anwendung von Bypass-Präparaten bei Patienten, die eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra erhalten
Die Behandlung mit einem Bypass-Präparat muss am Tag vor Beginn der Behandlung mit Hemlibra abgesetzt werden.
Falls während der prophylaktischen Behandlung mit Hemlibra Bypass-Präparate angewendet werden müssen, muss der Arzt stets das genaue Dosierungs- und Behandlungsschema mit dem Patienten und/oder der Betreuungsperson besprechen.
Thrombotische Mikroangiopathie im Zusammenhang mit Hemlibra und einem aktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC)
In klinischen Studien wurden Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie (TMA) beobachtet, wenn ein aktiviertes Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC) in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurde eine thrombotische Mikroangiopathie bei < 1 % der Patienten (3/444) bzw. bei 9,7 % der Patienten (3/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten. Die Patienten wiesen Thrombozytopenie, mikroangiopathische hämolytische Anämie und akute Nierenschädigung ohne starke Verminderung der ADAMTS13-Aktivität auf.
Innerhalb von einer Woche nach Absetzen des aPCC wurde eine nachweisliche Besserung beobachtet. Ein Patient nahm die Hemlibra-Behandlung nach Abklingen der TMA wieder auf.
Bei Patienten, die ein aPCC benötigen und eine Prophylaxe mit Hemlibra erhalten, sind Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwägen. Bei Verabreichung eines aPCC sind die Patienten bezüglich dem Auftreten einer TMA zu überwachen. Falls klinische Symptome und/oder Laborbefunde beobachtet werden, die auf eine TMA hinweisen, muss das aPCC sofort abgesetzt werden. Die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen und es sind geeignete klinische Massnahmen zu ergreifen. Nach vollständigem Abklingen der TMA müssen Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Hemlibra-Prophylaxe im Einzelfall gegeneinander abgewogen werden.
Thromboembolien im Zusammenhang mit Hemlibra und einem aktivierten Prothrombinkomplex-Konzentrat (aPCC)
In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse beobachtet, wenn ein aPCC in einer Gesamtmenge von durchschnittlich > 100 E/kg/24 Stunden über 24 Stunden oder länger Patienten verabreicht wurde, die eine Prophylaxe mit Hemlibra erhielten. In klinischen Studien wurden thrombotische Ereignisse bei < 1 % der Patienten (2/444) bzw. bei 6,5 % der Patienten (2/31) beobachtet, die mindestens eine Dosis aPCC erhielten.
Keines der thrombotischen Ereignisse erforderte eine Behandlung mit Antikoagulanzien. Innerhalb eines Monats nach Absetzen des aPCC wurde nachweislich eine Besserung oder ein Abklingen beobachtet. Ein Patient nahm die Hemlibra-Behandlung nach Abklingen des thrombotischen Ereignisses wieder auf.
Bei Patienten, die ein aPCC benötigen und eine Prophylaxe mit Hemlibra erhalten, sind Nutzen und Risiken gegeneinander abzuwägen. Bei Verabreichung eines aPCC sind die Patienten bezüglich dem Auftreten einer Thromboembolie zu überwachen. Falls klinische Symptome, Bild- oder Laborbefunde beobachtet werden, die auf eine Thromboembolie hinweisen, muss das aPCC sofort abgesetzt werden. Die Prophylaxe mit Hemlibra ist zu unterbrechen und es sind geeignete klinische Massnahmen zu ergreifen. Nach vollständigem Abklingen der thrombotischen Ereignisse müssen Nutzen und Risiken einer Wiederaufnahme der Hemlibra-Prophylaxe im Einzelfall gegeneinander abgewogen werden.
Leitfaden zur Anwendung von Bypass-Präparaten bei Patienten, die eine prophylaktische Behandlung mit Hemlibra erhalten
Hemlibra erhöht das Gerinnungspotenzial des Patienten. Daher ist möglicherweise eine geringere Dosis des Bypass-Präparats erforderlich als ohne Hemlibra-Prophylaxe. Die Dosis und die Dauer der Behandlung mit Bypass-Präparaten hängen von der Lokalisation und dem Ausmass der Blutung sowie vom klinischen Zustand des Patienten ab. Die Anwendung eines aPCC ist zu vermeiden, es sei denn, es stehen keine anderen Behandlungsmöglichkeiten/-alternativen zur Verfügung. Wenn bei einem Patienten unter Hemlibra-Prophylaxe die Gabe eines aPCC indiziert ist, darf die Anfangsdosis 50 E/kg nicht überschreiten. Wenn die Blutung durch die anfängliche aPCC-Gabe von bis zu 50 E/kg nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, sind auf ärztliche Anweisung bzw. unter ärztlicher Aufsicht weitere Dosen des aPCC zu verabreichen. Die Gesamtmenge an aPCC darf jedoch in den ersten 24 Stunden der Behandlung 100 E/kg nicht überschreiten. Wenn eine weitere aPCC-Behandlung erwogen wird, die über eine Höchstdosis von 100 E/kg in den ersten 24 Stunden hinausgeht, muss der behandelnde Arzt das Risiko einer Thrombotischen Mikroangiopathie (TMA) und einer Thromboembolie sorgfältig gegen das Blutungsrisiko abwägen.
In klinischen Studien wurde bei Patienten unter Hemlibra-Prophylaxe, die nur den aktivierten rekombinanten humanen Faktor VII (rFVIIa) erhielten, keine Fälle von thrombotischer Mikroangiopathie oder thrombotischen Ereignissen beobachtet.
Nach Beendigung der Hemlibra-Prophylaxe ist der Leitfaden für die Dosierung von Bypass-Präparaten noch mindestens 6 Monate lang weiter einzuhalten (siehe «Pharmakokinetik: Elimination»).
Immunogenität
In klinischen Studien wurde bei einer kleinen Anzahl von Patienten, die mit Hemlibra behandelt wurden, von der Entwicklung von Anti-Emicizumab Antikörpern berichtet. Die meisten Patienten, bei denen Antikörper gegen Emicizumab festgestellt wurden, zeigten keine Veränderungen der Konzentration von Emicizumab im Plasma und keine Zunahme von Blutungsereignissen; das Vorliegen von neutralisierenden Antikörpern gegen Emicizumab bei gleichzeitiger Abnahme der Emicizumab-Konzentration kann jedoch gelegentlich (≥1/1000 bis < 1/100) mit einem Wirksamkeitsverlust verbunden sein (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen: Klinische Studien» und «Eigenschaften/Wirkungen: Immunogenität»).
Bei klinischen Anzeichen für einen Wirksamkeitsverlust (z.B. Zunahme von Durchbruchblutungen) sollte die rasche Prüfung durch einen Arzt bzw. einer Ärztin zur Ermittlung der Ursache angestrebt werden und eine mögliche Änderung der Behandlung sollte in Betracht gezogen werden.
Beeinflussung von Gerinnungstests im Labor
Hemlibra wirkt sich auf Labortests aus, die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basieren. So beispielsweise auf Tests zur Bestimmung der aktivierten Koagulationszeit (ACT), der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) sowie auf alle auf der aPTT basierenden Tests, z.B. einstufige Assays zur Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität (siehe Tabelle 1). Daher dürfen die auf dem intrinsischen Gerinnungsweg basierenden Labortests bei mit Hemlibra behandelten Patienten nicht zur Überwachung der Hemlibra-Aktivität, zur Bestimmung der Dosis für den Faktorersatz, für die Antikoagulation oder zur Ermittlung des Titers von Faktor VIII-Hemmkörpern, verwendet werden. In Tabelle 1 sind die Labortests aufgeführt, die beeinflusst bzw. nicht von Hemlibra beeinflusst werden (siehe «Interaktionen»).
Tabelle 1: Gerinnungstests, deren Ergebnisse von Hemlibra beeinflusst bzw. nicht beeinflusst werden

Im Falle von Blutungsereignissen sollten Patienten, die eine Hemlibra-Prophylaxe erhalten, mit den verfügbaren Therapien behandelt werden. Die Behandlungsanweisungen für Bypass-Präparate finden Sie unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen». Im Rahmen der Behandlung von Blutungsereignissen kann die engmaschige Überwachung durch einen Hämatologen erforderlich sein.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Hemlibra wurden bei Kindern und Jugendlichen ermittelt. Die Anwendung von Hemlibra bei Kindern und Jugendlichen mit Hämophilie A (mit oder ohne Faktor VIII-Hemmkörper) wird von zwei randomisierten Studien (HAVEN 1 und HAVEN 3) sowie von drei einarmigen Studien (HAVEN 2, HAVEN 4 und HAVEN 6) gestützt.
Diese fünf klinischen Studien umfassten insgesamt 137 pädiatrische Patienten der folgenden Altersgruppen: 61 Jugendliche (12 Jahre bis < 18 Jahre), 71 Kinder (2 Jahre bis < 12 Jahre) und 5 Kleinkinder (1 Monat bis < 2 Jahre) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»).
Die Ergebnisse bezüglich der Sicherheit und Wirksamkeit entsprachen denen, die bei Erwachsenen festgestellt wurden.