Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
A16AX10
Wirkungsmechanismus
Eliglustat ist ein hoch wirksamer und spezifischer Inhibitor der Glukozerebrosid-Synthase und wirkt in Form einer Substratreduktionstherapie (SRT) bei GD1. Die SRT zielt darauf ab, die Syntheserate des Hauptsubstrats Glukozerebrosid (Glukosylzeramid, GL-1), zu verringern und so an den gestörten Abbaustoffwechsel bei Patienten mit GD1 anzupassen und dadurch die Anreicherung von Glukozerebrosid zu verhindern und die klinischen Manifestationen zu mildern.
Pharmakodynamik
In klinischen Studien mit therapienaiven GD1-Patienten waren die GL-1-Plasmaspiegel bei der Mehrzahl der Patienten erhöht und sanken nach einer Behandlung mit Cerdelga. Ausserdem wiesen in einer klinischen Studie mit GD1-Patienten, die im Rahmen einer Enzymersatztherapie (Enzyme Replacement Therapy, ERT) bereits stabilisiert worden waren (d. h., sie hatten bereits vor der Einleitung der Behandlung mit Cerdelga die therapeutischen Ziele mit der ERT erreicht), die meisten Patienten normale GL-1-Spiegel auf, die unter Behandlung mit Cerdelga sanken.
Klinische Wirksamkeit
Die empfohlenen Dosierungen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung») beruhen auf berechneten Kinetik-Modellen, die für IMs und EMs auf den PK/PD-Daten der Dosis-Titration-Untersuchungen aus den klinischen Studien oder für die PMs auf Rechenmodellen beruhen.
Studie zu Cerdelga mit therapienaiven GD1-Patienten – Studie 02507 (ENGAGE)
Bei der Studie 02507 handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische klinische Studie mit 40 GD1-Patienten. In der Cerdelga-Gruppe erhielten während des 9-monatigen primären Analysezeitraums 3 Patienten (15%) eine Anfangsdosis von 42 mg Eliglustat zweimal täglich und 17 Patienten (85%) eine Dosiseskalation bis auf 84 mg zweimal täglich, basierend auf dem Plasma-Talspiegel.
Tabelle 2: Veränderung vom Ausgangswert bis Monat 9 (primärer Analysezeitraum) bei GD1-therapienaiven Patienten, die in der Studie 02507 mit Cerdelga behandelt wurden

MN = Vielfaches des Normalwerts (Multiples of Normal), KI = Konfidenzintervall
a Zu Studienbeginn betrugen die mittleren Milzvolumina in der Placebo- und in der Cerdelga-Gruppe 12,5 bzw. 13,9 MN, während die mittleren Lebervolumina in beiden Gruppen bei 1,4 MN lagen. Die mittleren Hämoglobinspiegel betrugen 12,8 bzw. 12,1 g/dl; die Thrombozytenzahl lag bei 78,5 bzw. 75,1 x 109/l.
b Schätzungen und p-Werte basieren auf einem ANCOVA-Modell
* Alle Patienten wurden nach 9 Monaten auf Cerdelga umgestellt.
Während einer offenen Langzeitbehandlungsperiode (Verlängerungsphase) zeigten alle Patienten mit vollständigen Daten weitere Verbesserungen, die Cerdelga während der Verlängerungsphase fortsetzten. Die Ergebnisse (Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert) nach 18 Monaten, 30 Monaten und 4.5 Jahren Behandlung mit Cerdelga zeigten hinsichtlich folgender Endpunkten: eine absolute Veränderung des Hämoglobinspiegels (1,1 g/dl [n=39], 1,4 g/dl [n=35] und 1,4 g/dl [n=12]), eine mittlere Erhöhung der Thrombozytenzahl (mm3; 58,5% [n=39], 74,6% [n=35] und 86,8% [n=12]), eine mittlere Verringerung des Milzvolumens (MN; 46,5% [n=38], 54,2% [n=32] und 65,6% [n=13]) und eine mittlere Verringerung des Lebervolumens (MN; 13,7% [n=39], 18,5% [n=32] und 23,4% [n=13]).
Klinische Langzeitdaten bei therapienaiven GD1-Patienten - Studie 304
Die Studie 304 war eine einarmige, offene, multizentrische Studie zu Cerdelga mit 26 Patienten.
19 Patienten schlossen die 4-jährige Behandlung ab. Bei 15 dieser Patienten (79%) fand eine Dosiseskalation bis auf 84 mg Eliglustat zweimal täglich statt; 4 Patienten (21%) erhielten weiterhin 42 mg zweimal täglich. 18 Patienten schlossen die 8-jährige Behandlung ab. Bei 1 Patienten (6%) fand eine Dosiseskalation bis auf 127 mg zweimal täglich statt, 14 Patienten (78%) erhielten weiterhin 84 mg Eliglustat zweimal täglich und 3 Patienten (17%) 42 mg zweimal täglich. 16 Patienten wurden im Jahr 8 hinsichtlich des Wirksamkeitsendpunktes bewertet. Mit Cerdelga zeigten sich über die Dauer der 4-jährigen Behandlungsphase anhaltende Verbesserungen der Organvolumina und der hämatologischen Parameter (siehe Tabelle 3). Weitere Verbesserungen wurden nach 8-jähriger Behandlung mit Cerdelga beobachtet (siehe Tabelle 4).
Tabelle 3: Veränderung vom Ausgangswert bis Jahr 4 in Studie 304

MN = Vielfaches des Normalwerts (Multiples of Normal)
Tabelle 4: Veränderung vom Ausgangswert bis Jahr 8 in Studie 304

MN = Vielfaches des Normalwerts (Multiples of Normal)
Studie zu Cerdelga mit GD1-Patienten, die von einer ERT umgestellt wurden – Studie 02607 (ENCORE)
Bei der Studie 02607 handelte es sich um eine offene, randomisierte, aktiv kontrollierte, multizentrische klinische Studie zur Nicht-Unterlegenheit mit 159 Patienten, die seit mindestens 3 Jahren stabil unter einer Enzymersatztherapie (ERT) waren. In der Cerdelga-Gruppe fand während des 12-monatigen primären Analysezeitraums bei 34 Patienten (32%) eine Dosiseskalation bis auf 84 mg Eliglustat zweimal täglich und bei 51 Patienten (48%) bis auf 127 mg zweimal täglich statt, während 21 Patienten (20%) weiterhin 42 mg zweimal täglich erhielten. Das Dosisregime in der Studie ENCORE entspricht nicht der Dosierungsempfehlung für das Präparat Cerdelga in der klinischen Anwendung nach der Zulassung.
Basierend auf den aggregierten Daten aus allen in dieser Studie untersuchten Dosisgruppen und gemäss der vorab definierten Auswertungskriterien, erwies sich Cerdelga bezüglich der Aufrechterhaltung eines stabilen Krankheitsverlaufs gegenüber Cerezyme (Imiglucerase) als nicht-unterlegen. Nach 12-monatiger Behandlung lag der Prozentsatz der Patienten, die den kombinierten primären Endpunkt (bestehend aus allen vier in Tabelle 5 genannten Komponenten) erreicht hatten, bei 84,8% [95% Konfidenzintervall 76,2% - 91,3%] in der Cerdelga-Gruppe gegenüber 93,6% [95% Konfidenzintervall 82,5% - 98,7%] in der Cerezyme-Gruppe. Von jenen Patienten, die die Stabilitätskriterien für die einzelnen Parameter nicht erfüllten, blieben 12 von 15 Cerdelga-Patienten und 3 von 3 Cerezyme-Patienten innerhalb der Therapieziele für GD1.
Tabelle 5: Veränderungen vom Ausgangswert bis Monat 12 (primärer Analysezeitraum) in der Studie 02607 bei GD1-Patienten, die auf Cerdelga umgestellt wurden

MN = Vielfaches des Normalwerts (Multiples of Normal), KI = Konfidenzintervall
* Patienten mit vollständiger Splenektomie sind ausgeschlossen.
** Alle Patienten wurden nach 52 Wochen auf Cerdelga umgestellt.
a Die Stabilitätskriterien basieren auf den Veränderungen der Werte zwischen Ausgangswert und 12 Monaten: verringerter Hämoglobinspiegel ≤1,5 g/dl, verringerte Thrombozytenzahl ≤25%, erhöhtes Lebervolumen ≤20% und erhöhtes Milzvolumen ≤25%.
Patientenzahl (n) = per Protokollpopulation.
Während der offenen Langzeitbehandlungsphase mit Cerdelga (Verlängerungsphase) blieb der Anteil der Patienten mit vollständigen Daten, die den kombinierten Endpunkt Stabilisierung der Erkrankung erfüllten, bei 84, 6% (n = 136) nach 2 Jahren, 84,4% (n = 109) nach 3 Jahren und 91,1% (n = 45) nach 4 Jahren. Die Mehrzahl der Therapieabbrüche in der Verlängerungsphase basierte auf einem Wechsel zum kommerziell erhältlichen Arzneimittel ab dem 3. Jahr. Die einzelnen Krankheitsparameter wie Milzvolumen, Lebervolumen, Hämoglobinspiegel und Thrombozytenzahl blieben über die Dauer von 4 Jahren stabil.
Klinische Erfahrung bei in Bezug auf CYP2D6 langsamen (PMs) und ultraschnellen Metabolisierern (URMs)
Die Erfahrung mit der Cerdelga-Behandlung von Patienten, die PMs oder URMs sind, ist begrenzt. In den primären Analyseperioden der drei klinischen Studien wurden insgesamt 5 PMs und 5 URMs mit Cerdelga behandelt. Alle PMs erhielten zweimal täglich 42 mg Eliglustat und vier von ihnen (80%) zeigten ein angemessenes klinisches Ansprechen. Die Mehrheit der URMs (80%) erhielt eine Dosiseskalation bis auf zweimal täglich 127 mg Eliglustat und alle von ihnen zeigten ein angemessenes klinisches Ansprechen. Der eine URM-Patient, der zweimal täglich 84 mg Eliglustat erhielt, zeigte kein angemessenes Ansprechen.
Elektrokardiographische Bewertung
Das mittels Fridericia-Formel um die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall (QTcF) wurde in einer randomisierten, placebo- und aktivkontrollierten (Moxifloxacin 400 mg) Cross-over-Einzeldosis-Studie an 47 gesunden Probanden untersucht. In dieser Studie, die darauf ausgelegt war, auch geringe Effekte nachzuweisen, lag die Obergrenze des einseitigen 95-%-Konfidenzintervalls für das grösste, placeboadjustierte Ausgangswert-korrigierte QTcF unter 10 msec, dem Grenzwert gemäss behördlich vorgegebener Leitlinien. Während es offenbar keinen Einfluss auf die Herzfrequenz gab, liessen sich konzentrationsbedingte Steigerungen in der placeboadjustierten Veränderung gegenüber dem Ausgangswert der PR-, QRS- und QTc-Intervalle beobachten. Basierend auf PK/PD-Modellierung kann erwartet werden, dass Plasmakonzentrationen von Eliglustat, die 11-mal höher als die voraussichtliche Cmax beim Menschen liegen, eine mittlere Verlängerung (Obergrenze des 95%-igen Konfidenzintervalls) der PR-, QRS- und QTcF-Intervalle um 18,8 (20,4), 6,2 (7,1) bzw. 12,3 (14,2) msec verursachen.