Interaktionen

Eliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A4 metabolisiert. Eliglustat ist auch ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glycoprotein (P-gp). Eine gleichzeitige Einnahme von Substanzen, die die Aktivität von CYP2D6 oder CYP3A4 beeinflussen, kann die Plasmakonzentration von Eliglustat verändern. Eliglustat hat sich in vitro als Inhibitor von P-gp und CYP2D6 erwiesen; die gleichzeitige Einnahme von Eliglustat mit Substanzen, die Substrate von P-gp oder CYP2D6 sind, kann die Plasmakonzentrationen dieser Substanzen erhöhen.
Eliglustat ist kein Substrat des Efflux-Transporters BCRP, oder der Aufnahme-Transporter OATP1B1 und OATP1B3.
Die mögliche Inhibition von P-gp durch Eliglustat wurde in vivo untersucht.
Eliglustat ist kein Inhibitor von folgenden Transportern: BCRP, BSEP, MRP1, MRP2, MRP3, MRP4, MRP5, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1 oder OAT1, OAT3, OCT1 und OCT2.
Die Liste der Substanzen in der Rubrik «Interaktionen» ist keine vollständige Auflistung und dem verschreibenden Arzt wird angeraten, die Fachinformation aller weiteren verschriebenen Arzneimittel in Bezug auf mögliche Arzneimittel-Wechselwirkungen mit Eliglustat zu prüfen.
Pharmakokinetische Interaktionen
In-vitro-Studien
Einfluss von Eliglustat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel
In vitro zeigte Eliglustat eine schwache Hemmung von CYP3A. Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe von 84 mg Eliglustat führte die gleichzeitige Anwendung von Norethindron (1.0 mg) und Ethinylestradiol (0.035 mg) nicht zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Norethindron und Ethinylestradiol. Deshalb ist davon auszugehen, dass Cerdelga keine Auswirkung auf die Wirksamkeit und Sicherheit oraler Kontrazeptiva hat.
Pharmakodynamische Interaktionen
Enzyminduktoren
Wirkstoffe, die die Eliglustat-Konzentration verringern können
Moderate CYP3A/P-gp-Induktoren
Die Wirkung von moderaten CYP3A oder P-gp-Induktoren wurde in keiner klinischen Studie untersucht. Die Anwendung von moderaten CYP3A und oder P-gp-Induktoren (z.B. Bosentan, Efavirenz, Etravirin und Modafinil) zusammen mit Eliglustat wird bei CYP2D6 IMs, EMs und PMs nicht empfohlen.
Starke CYP3A-Induktoren
Nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe von 127 mg Eliglustat an nicht-PMs führte die gleichzeitige, wiederholte einmal tägliche Gabe von 600 mg Rifampicin (einem starken Induktor von CYP3A wie auch des Efflux-Transporters P-gp) zu einer etwa 85-%-igen Verringerung der Eliglustat-Konzentration. Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe von 84 mg Eliglustat bei langsamen Metabolisierern (PMs) führte die gleichzeitige, wiederholte einmal tägliche Gabe von 600 mg Rifampicin zu einer etwa 95%-igen Verringerung der Eliglustat-Konzentration. Die Anwendung eines starken CYP3A-Induktors (z.B. Antibiotika wie Rifampicin, Rifabutin, Antiepileptika wie Phenytoin, Carbamazepin und Phenobarbital und Johanniskraut) zusammen mit Eliglustat wird bei IMs, EMs und PMs nicht empfohlen.
Enzyminhibitoren
Wirkstoffe, die die Eliglustat-Konzentration erhöhen können
Cerdelga ist kontraindiziert bei Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 intermediäre Metabolisierer (IMs) oder schnelle Metabolisierer (EMs) sind und einen starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitor gleichzeitig mit einem starken oder mässig starken CYP3A-Inhibitor einnehmen, sowie Patienten, die in Bezug auf CYP2D6 langsame Metabolisierer (PMs) sind und einen starken CYP3A-Inhibitor einnehmen (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Anwendung von Cerdelga führt unter diesen Bedingungen zu erheblich erhöhten Plasmakonzentrationen von Eliglustat.
CYP2D6-Inhibitoren
Bei intermediären (IMs) und schnellen Metabolisierern (EMs):
Nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe von 84 mg Eliglustat an nicht-PMs führte die gleichzeitige, wiederholte, einmal tägliche Gabe von 30 mg Paroxetin, einem starken CYP2D6-Inhibitor, zu einer 7,3- bzw. 8,9-fachen Erhöhung der Cmax und der AUC0-12 von Eliglustat. Eine Dosis von 84 mg Eliglustat einmal täglich sollte in Betracht gezogen werden, wenn bei IMs und EMs gleichzeitig ein starker CYP2D6-Inhibitor (z.B. Paroxetin, Fluoxetin, Chinidin, Bupropion) angewendet wird.
Bei einer zweimal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat an nicht-PMs würde die gleichzeitige Anwendung von mässig starken CYP2D6-Inhibitoren (z.B. Duloxetin, Terbinafin, Moclobemid, Mirabegron, Cinacalcet, Dronedaron) die Eliglustat-Konzentration voraussichtlich um etwa das bis zu 4-Fache erhöhen. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von mässig starken CYP2D6-Inhibitoren bei IMs und EMs.
Bei schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung: siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Bei schnellen Metabolisierern (EMs) mit schwerer Leberfunktionsstörung: siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen».
CYP3A-Inhibitoren
Bei intermediären (IMs) und schnellen Metabolisierern (EMs):
Nach wiederholter, zweimal täglicher Gabe von 84 mg an nicht-PMs führte die gleichzeitige, wiederholte, einmal tägliche Gabe von 400 mg Ketoconazol, einem starken CYP3A-Inhibitor, zu einer 3,8- bzw. 4,3-fachen Erhöhung der Cmax und der AUC0-12 von Eliglustat. Ähnliche Wirkungen wären bei anderen starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Clarithromycin, Itraconazol, Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Conivaptan, Boceprevir) zu erwarten. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren bei IMs und EMs.
Bei einer zweimal täglichen Gabe von 84 mg Eliglustat an nicht-PMs würde die gleichzeitige Anwendung von mässig starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil, Aprepitant, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Imatinib, Cimetidin) die Eliglustat-Konzentration voraussichtlich bis auf das 3-Fache erhöhen. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von mässig starken CYP3A-Inhibitoren bei IMs und EMs.
Bei schnellen Metabolisierern (EMs) mit leichter Leberfunktionsstörung: siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».
Bei schnellen Metabolisierern (EMs) mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung: siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Kontraindikationen».
Bei langsamen Metabolisierern (PMs):
Bei einer einmal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat bei PMs wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Clarithromycin, Itraconazol, Cobicistat, Indinavir, Lopinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Tipranavir, Posaconazol, Voriconazol, Telithromycin, Conivaptan, Boceprevir) zu einer errechneten Erhöhung der Cmax um das bis zu 4,3-Fache und der AUC0-24 um das bis zu 6,2-Fache führen kann. Die Anwendung starker CYP3A-Inhibitoren ist bei PMs kontraindiziert.
Bei einer einmal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat bei PMs wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von mässig starken CYP3A-Inhibitoren (z.B. Erythromycin, Ciprofloxacin, Fluconazol, Diltiazem, Verapamil, Aprepitant, Atazanavir, Darunavir, Fosamprenavir, Imatinib, Cimetidin) zu einer errechneten Erhöhung der Cmax um das bis zu 2,4-Fache und der AUC0-24 um das bis zu 3,0-Fache führen kann. Die Anwendung eines mässig starken CYP3A-Inhibitors wird bei PMs nicht empfohlen.
Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von schwachen CYP3A-Inhibitoren (z.B. Amlodipin, Cilostazol, Fluvoxamin, Hydrastiswurzel (Kanadischer Gelbwurz), Isoniazid, Ranitidin, Ranolazin) bei PMs.
Gleichzeitige Anwendung von CYP2D6-Inhibitoren und CYP3A-Inhibitoren
Bei intermediären (IMs) und schnellen Metabolisierern (EMs):
Bei einer zweimal täglichen Dosierung von 84 mg Eliglustat an nicht-PMs wird erwartet, dass die gleichzeitige Anwendung von starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitoren und starken oder mässig starken CYP3A-Inhibitoren zu einer Erhöhung der Cmax um das bis zu 17-Fache und der AUC0-12 um das bis zu 25-Fache führen kann. Die gleichzeitige Anwendung eines starken oder mässig starken CYP2D6-Inhibitors zusammen mit einem starken oder mässig starken CYP3A-Inhibitor ist bei IMs und EMs kontraindiziert.
Grapefruit-Produkte enthalten einen oder mehrere Inhaltsstoffe, die CYP3A hemmen und die Plasmakonzentrationen von Eliglustat erhöhen können. Der Verzehr von Grapefruits oder deren Saft sollte vermieden werden.
Mögliche Interaktionen mit CYP2D6- und/oder CYP3A-Inhibitoren und Induktoren nach CYP2D6 Metabolisierungsgrad:

Andere Interaktionen
Wirkstoffe, deren Verfügbarkeit durch Eliglustat erhöht werden kann
P-gp-Substrate
Nach einer Einzeldosis von 0,25 mg Digoxin, einem P-gp-Substrat, führte die gleichzeitige, zweimal tägliche Gabe von 127 mg Eliglustat zu einer 1,7- bzw. 1,5-fachen Erhöhung der Cmax und der AUClast von Digoxin. Eine Verringerung der Dosis kann bei P-gp-Substraten (z.B. Digoxin, Colchicin, Dabigatran, Phenytoin, Pravastatin) erforderlich sein.
CYP2D6-Substrate
Nach einer Einzeldosis von 50 mg Metoprolol, einem CYP2D6-Substrat, führte die gleichzeitige, wiederholte, zweimal tägliche Gabe von 127 mg Eliglustat zu einer 1,5- bzw. 2,1-fachen Erhöhung der Cmax und der AUC von Metoprolol. Eine Verringerung der Dosis kann bei CYP2D6-Substraten erforderlich sein. Hierzu gehören Beta-Blocker (z.B. Metoprolol, Nebivolol) Antidepressiva (z.B. Nortriptylin, Amitriptylin, Imipramin und Desipramin, Venlafaxin), Neuroleptika (z.B. Phenothiazine) Muskarinrezeptor-Antagonisten (z.B. Tolterodin), Psychostimulantien (z.B. Atomoxetin), und Antitussiva (z.B. Dextromethorphan).