Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
In der randomisierten, doppelblinden, dreiarmigen, Placebo- und aktiv kontrollierten klinischen Phase-III-Studie (BRIDGE, 1102) wurden 279 Patienten mit Psoriasis bis zu 16 Wochen lang mit Skilarence behandelt und bis zu 12 Monate nachbeobachtet. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die unter Therapie mit Skilarence beobachtet wurden, waren gastrointestinale Ereignisse (62,7%), Flush-Symptomatik (20,8%) und Lymphopenie (10,0%). Die meisten unerwünschten Wirkungen wurden als leicht bewertet und führten nicht zum Abbruch der Studienbehandlung. Die einzigen unerwünschten Wirkungen, die bei >5% der Patienten zum Abbruch der Behandlung führten, waren gastrointestinale Ereignisse. Empfehlungen zur Überwachung und zum klinischen Management von unerwünschten Wirkungen sind im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.
Die folgende Liste enthält unerwünschte Wirkungen, die in der klinischen Studie bei Patienten unter Skilarence-Therapie auftraten sowie unerwünschte Wirkungen, die von einem ähnlichen Arzneimittel (Fumaderm; in der Schweiz nicht zugelassen) bekannt sind, welches Dimethylfumarat zusammen mit anderen Fumarsäureestern enthält.
Bei den Häufigkeitsangaben von unerwünschten Wirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt:
Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Lymphopenie (10,0%), Leukopenie.
Häufig: Eosinophilie, Leukozytose.
Sehr selten: Akute lymphatische Leukämie*, irreversible Panzytopenie*.
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Häufig: Verringerter Appetit.
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesie.
Gelegentlich: Schwindel*.
Nicht bekannt: Progressive multifokale Leukenzephalopathie*.
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Flush-Symptomatik (20,8%).
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Diarrhö (36,9%), abdominale Distension*, Bauchschmerzen (40,1%), Übelkeit (10,8%).
Häufig: Erbrechen, Dyspepsie, Obstipation, abdominelle Missempfindung, Flatulenz.
Nicht bekannt: Schwerwiegende gastrointestinale Ereignisse, einschliesslich Perforation, Ulzeration, Blutung und Obstruktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Häufig: Erythem, brennendes Gefühl auf der Haut, Pruritus.
Selten: Allergische Hautreaktion*.
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Gelegentlich: Proteinurie*.
Nicht bekannt: Nierenversagen*, Fanconi-Syndrom*.
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Häufig: Fatigue, Hitzegefühl, Asthenie.
Untersuchungen
Häufig: Erhöhte Leberenzymwerte.
Gelegentlich: Erhöhte Serumkreatininwerte*.
* Unerwünschte Wirkungen, berichtet bei Anwendung eines ähnlichen Arzneimittels, das Dimethylfumarat zusammen mit anderen Fumarsäureestern enthält.
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Gastrointestinale Störungen
Daten aus der klinischen Phase-III-Studie sowie aus der Literatur zeigen, dass Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts bei Arzneimitteln mit Dimethylfumarat am ehesten während der ersten 2 bis 3 Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. Es konnten weder ein offensichtlicher Zusammenhang mit der Dosis noch Risikofaktoren für das Auftreten dieser unerwünschten Wirkungen identifiziert werden. Diarrhö war bei Patienten, die Skilarence einnahmen, die häufigste unerwünschte Wirkung (36,9%). Diese führte bei ca. 10% der Patienten zum Absetzen des Arzneimittels. Mehr als 90% dieser Diarrhö-Ereignisse waren leicht bis mittelschwer (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Flush-Symptomatik
Beobachtungen in der klinischen Phase-III-Studie sowie Daten aus der Literatur zeigen, dass Flush-Symptomatik am ehesten in den ersten Behandlungswochen auftritt und mit der Zeit tendenziell nachlässt. In der klinischen Studie kam es bei insgesamt 20,8% der Patienten, die Skilarence erhielten, zur Flush-Symptomatik, die mehrheitlich von leichter Intensität war (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Veröffentlichte Daten aus der klinischen Erfahrung mit Dimethylfumarat-haltigen Arzneimitteln zeigen, dass einzelne Flush-Episoden meist kurz nach Einnahme der Tabletten auftreten und innerhalb weniger Stunden wieder abklingen.
Hämatologische Veränderungen
Daten aus der klinischen Phase-III-Studie sowie aus der Literatur zeigen, dass Veränderungen bei hämatologischen Parametern am ehesten während der ersten 3 Monate nach Beginn der Behandlung mit Dimethylfumarat auftreten.
Insbesondere in der klinischen Studie gab es eine leichte Abnahme der mittleren Lymphozytenzahl zwischen den Wochen 3 und 5, die in Woche 12 ihren Höhepunkt erreichte, als ungefähr ein Drittel der Patienten Lymphozytenwerte unter 1,0x109/l (entspricht 1000/Mikroliter) hatte.
Die mittleren und medianen Lymphozytenzahlen lagen während der klinischen Studie im Normbereich. In Woche 16 (Behandlungsende) wurde durchschnittlich keine weitere Abnahme der Lymphozytenzahl verzeichnet. 13/175 (7,4%) der Patienten wiesen Lymphozytenwerte unter 0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) auf. Bei der Nachbeobachtung wurden nur dann Blutproben für die Bestimmung sicherheitsrelevanter Laborparameter entnommen, wenn bei der vorhergegangenen Untersuchung Anomalien festgestellt worden waren. In der behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase wurden 6 Monate nach Behandlungsende bei 1/29 (3,5%) der Patienten und 12 Monate nach Behandlungsende bei 0/28 (0%) der Patienten Lymphozytenwerte unter 0,7x109/l (entspricht 700/Mikroliter) festgestellt. 12 Monate nach Behandlungsende hatten 3/28 (10,7%) der Patienten Lymphozytenwerte unter 1,0x109/l (entspricht 1000/Mikroliter), d.h. 3/279 (1,1%) der Patienten, die eine Behandlung mit Skilarence begonnen hatten.
Bei der Gesamtleukozytenzahl zeigte sich durchschnittlich ein Rückgang in Behandlungswoche 12. Der Wert erhöhte sich langsam wieder in Woche 16 (Behandlungsende). 12 Monate nach Behandlungsende lagen die Werte bei allen Patienten über 3,0x109/l (entspricht 3000/Mikroliter).
Bereits in Woche 3 wurden vorübergehend erhöhte Mittelwerte der Eosinophilen beobachtet, die ihren Höhepunkt in Woche 5 und 8 erreichten und in Woche 16 wieder bei den Baseline-Werten lagen.
Empfehlungen zur Überwachung und zum klinischen Management von hämatologischen unerwünschten Wirkungen sind im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» aufgeführt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.