Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor ist bei gesunden erwachsenen freiwilligen Probanden und CF-Patienten vergleichbar. Nach einmal täglicher Anwendung von Tezacaftor und zweimal täglicher Anwendung von Ivacaftor bei Patienten mit CF erreichen die Plasmakonzentrationen von Tezacaftor innerhalb von 8 Tagen und die von Ivacaftor innerhalb von 3 bis 5 Tagen nach Behandlungsbeginn einen Steady-State. Im Steady-State liegt der Kumulationsquotient von Tezacaftor bei etwa 2,3 (was deutlich tiefer ist, als aufgrund der nachfolgend in Tabelle 9 angegebenen Halbwertszeit erwartet) und der von Ivacaftor bei 3,0 (was höher ist, als aufgrund der angegebenen Halbwertszeit erwartet). Die systemische Exposition von Tezacaftor (nach Anwendung als Monotherapie oder in Kombination mit Ivacaftor) steigt mit zunehmenden Dosen von 10 mg bis 300 mg einmal täglich in etwa dosisproportionaler Weise an. Die wichtigsten pharmakokinetischen Parameter für Tezacaftor und Ivacaftor im Steady-State sind in Tabelle 9 gezeigt.

Absorption
Nach Gabe einer Einzeldosis an gesunde Probanden nach Nahrungsaufnahme wurde Tezacaftor mit einer medianen Zeit bis zur maximalen Konzentration (tmax) von etwa 4 Stunden (Bereich 2 bis 6 Stunden) absorbiert. Die mediane tmax von Ivacaftor nach Nahrungsaufnahme beträgt etwa 6 Stunden (Bereich 3 bis 10 Stunden). Die AUC von Tezacaftor veränderte sich nach dem Verzehr einer fetthaltigen Mahlzeit im Vergleich zum Nüchternzustand nicht. Die AUC von Ivacaftor bei Anwendung in Kombination mit Tezacaftor erhöhte sich um ungefähr das 3-Fache, wenn Ivacaftor zu einer fetthaltigen Mahlzeit eingenommen wurde. Deshalb hat die Einnahme von Symdeko zusammen mit einer fetthaltigen Mahlzeit zu erfolgen.
Distribution
Tezacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an Albumin. Ivacaftor wird zu etwa 99 % an Plasmaproteine gebunden, in erster Linie an alpha 1-saures Glycoprotein und Albumin. Nach oraler Gabe von 100 mg Tezacaftor einmal täglich in Kombination mit 150 mg Ivacaftor alle 12 Stunden an CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (±SD) für das scheinbare Verteilungsvolumen von Tezacaftor 271 (157) l und für das von Ivacaftor 206 (82,9) l. Weder Tezacaftor noch Ivacaftor gehen bevorzugt in menschliche Erythrozyten über.
Metabolismus
Tezacaftor wird beim Menschen umfangreich metabolisiert. In vitro erhobenen Daten zufolge wird Tezacaftor primär durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. Nach oraler Gabe einer Einzeldosis von 100 mg 14C-Tezacaftor an gesunde männliche Probanden traten M1-TEZ, M2-TEZ und M5-TEZ als die 3 im menschlichen Blut vorkommenden Hauptmetaboliten von Tezacaftor auf. M1-TEZ hat eine ähnliche Wirkstärke wie Tezacaftor und gilt als pharmakologisch aktiv. M2-TEZ ist wesentlich weniger pharmakologisch aktiv als Tezacaftor oder M1-TEZ, und M5-TEZ gilt nicht als pharmakologisch aktiv. Ein weiterer im Blut auftretender Metabolit von untergeordneter Bedeutung, M3-TEZ, wird durch direkte Glucuronidation von Tezacaftor gebildet.
Ivacaftor wird beim Menschen ebenfalls umfangreich metabolisiert. In vitro und in vivo erhobenen Daten zufolge wird Ivacaftor primär durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert. M1-IVA und M6-IVA sind beim Menschen die beiden Hauptmetaboliten von Ivacaftor. M1-IVA besitzt ungefähr ein Sechstel der Wirkstärke von Ivacaftor und gilt als pharmakologisch aktiv. M6-IVA gilt nicht als pharmakologisch aktiv.
Elimination
Nach oraler Gabe von 100 mg Tezacaftor einmal täglich in Kombination mit Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden an CF-Patienten nach Nahrungsaufnahme betrug der Mittelwert (±SD) der scheinbaren Clearance-Werte von Tezacaftor 1,31 (0,41) l/h und der von Ivacaftor 15,7 (6,38) l/h. Nach Gabe von Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor im Steady-State an CF-Patienten betrug die mittlere (SD) terminale Halbwertszeit von Tezacaftor ungefähr 156 (52,7) Stunden und die von Ivacaftor ungefähr 9,3 (1,7) Stunden.
Nach oraler Gabe von 14C-Tezacaftor wurde der grösste Teil der Dosis (72 %) mit den Fäzes (unverändert oder als M2-TEZ-Metabolit) ausgeschieden und ca. 14 % wurden im Urin wiedergefunden (überwiegend als M2-TEZ-Metabolit); daraus ergab sich eine mittlere Gesamtwiederfindung von 86 % bis zu 21 Tage nach Gabe der Dosis. Weniger als 1 % der verabreichten Dosis wurde als unverändertes Tezacaftor im Urin ausgeschieden; dies zeigt, dass die renale Ausscheidung nicht der Haupteliminationsweg von Tezacaftor beim Menschen ist.
Nach oraler Gabe von Ivacaftor allein wurde der grösste Teil von Ivacaftor (87,8 %) nach Metabolisierung mit den Fäzes eliminiert. Ivacaftor wurde in vernachlässigbarem Umfang als unveränderte Muttersubstanz mit dem Urin ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Jugendliche von 12 bis unter 18 Jahren
Die folgenden Schlussfolgerungen bezüglich der Expositionen von Jugendlichen basieren auf populationspharmakokinetischen Analysen:
Nach oraler Anwendung von Symdeko-Tabletten, Tezacaftor 100 mg einmal täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden, betrug die mittlere (±SD) AUCss 97,1 (35,8) μg·h/ml für Tezacaftor bzw. 11,4 (5,5) μg·h/ml für Ivacaftor, ähnlich wie die mittlere AUCss bei erwachsenen Patienten, die Symdeko-Tabletten, Tezacaftor 100 mg einmal täglich/Ivacaftor 150 mg alle 12 Stunden, erhielten.
Leberfunktionsstörungen
Nach wiederholter Gabe von Tezacaftor und Ivacaftor über 10 Tage zeigten Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine Zunahme der AUC von Tezacaftor um ca. 36 % und eine Zunahme der Cmax von Tezacaftor um 10 % sowie eine Zunahme der AUC von Ivacaftor auf das 1,5-Fache im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. In einer gesonderten Studie zeigten Teilnehmer mit mässig eingeschränkter Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B, Score 7 bis 9) eine ähnliche Cmax von Ivacaftor, aber einen ungefähr 2,0-Fachen Anstieg der AUC0-∞ von Ivacaftor im Vergleich zu gesunden Probanden mit merkmalsgleichen demographischen Daten. Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wird für Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ein modifiziertes Symdeko-Behandlungsschema empfohlen (siehe Tabelle 4 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Die Auswirkungen einer stark eingeschränkten Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse C, Score 10-15) auf die Pharmakokinetik von Tezacaftor und Ivacaftor wurden nicht untersucht. Die Höhe der Expositionszunahme bei diesen Patienten ist nicht bekannt, aber es wird mit einer höheren Zunahme gerechnet als bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion. Die Anwendung von Symdeko bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion wird daher nicht empfohlen, es sei denn, der Nutzen der Behandlung überwiegt die Risiken (siehe Tabelle 4 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung für notwendig erachtet.
Nierenfunktionsstörungen
Symdeko wurde bei Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≤30 ml/min) oder bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz nicht untersucht. In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Tezacaftor allein wurde eine minimale Elimination von Tezacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin festgestellt (lediglich 13,7 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden, davon 0,79 % als unveränderte Muttersubstanz).
In einer humanpharmakokinetischen Studie mit Ivacaftor allein wurde eine minimale Elimination von Ivacaftor und seinen Metaboliten mit dem Urin festgestellt (lediglich 6,6 % der Gesamtradioaktivität wurden im Urin wiedergefunden).
In einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigten Daten von 665 Patienten, die in klinischen Studien der Phase 2/3 mit Tezacaftor oder Tezacaftor in Kombination mit Ivacaftor behandelt wurden, dass eine leicht eingeschränkte Nierenfunktion (N=147); geschätzte glomeruläre Filtrationsrate [eGFR] 60 bis ≤89 ml/min/1,73 m2, geschätzt anhand MDRD-Methode [Modification of Diet in Renal Disease Study]) und eine mässig eingeschränkte Nierenfunktion (N=7; eGFR 30 bis <60 ml/min/1,73 m2) keinen bedeutsamen Einfluss auf die Clearance von Tezacaftor hat. Daher werden für Patienten mit leicht und mässig eingeschränkter Nierenfunktion keine Symdeko-Dosisanpassungen empfohlen. Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz ist Symdeko mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Geschlecht
Die pharmakokinetischen Parameter von Tezacaftor und Ivacaftor sind bei männlichen und weiblichen Patienten vergleichbar.
Kinder und Jugendliche
Die in Phase-3-Studien (VX15-661-113B, VX16-661-115) beobachteten Tezacaftor- und Ivacaftor-Expositionen, die mit Hilfe der populationspharmakokinetischen (PK) Analyse ermittelt wurden, sind in Tabelle 10 nach Altersgruppen (und Körpergewicht bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren) zusammengestellt. Die Tezacaftor- und Ivacaftor-Expositionen, die in der populationspharmakokinetischen (PK) Analyse geschätzt wurden, liegen innerhalb der Bandbreite der bei Erwachsenen beobachteten Expositionen.

* Expositionen im Körpergewichtsbereich von ≥30 kg bis <40 kg sind Prognosen, die aus dem populationspharmakokinetischen Modell abgeleitet wurden.