Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Transaminaseanstiege und Leberschädigung
Bei CF-Patienten mit Leberzirrhose und portaler Hypertonie wurde über eine Dekompensation der Leberfunktion einschliesslich Leberversagen mit daraus resultierender Lebertransplantation und Tod während der Behandlung mit anderen CFTR-Modulatoren berichtet. Tezacaftor/Ivacaftor in Kombination mit Ivacaftor muss bei Patienten mit bereits vorliegenden Lebererkrankungen im fortgeschrittenen Stadium mit Vorsicht erfolgen und nur, wenn erwartet wird, dass der Nutzen der Behandlung die Risiken überwiegt. Diese Patienten müssen nach Beginn der Behandlung engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).
Erhöhte Transaminasenwerte sind bei CF-Patienten verbreitet und wurden auch bei manchen Patienten festgestellt, die mit Symdeko oder mit einer Ivacaftor-Monotherapie behandelt wurden. Daher werden bei allen Patienten Kontrollen der Transaminasenwerte (ALT und AST) vor Beginn der Symdeko-Behandlung, alle 3 Monate im ersten Behandlungsjahr und danach jährlich empfohlen. Bei Patienten mit anamnestisch bekannten Transaminasenanstiegen sind häufigere Kontrollen in Erwägung zu ziehen. Bei einem erheblichen Anstieg der Transaminasenwerte ist die Behandlung zu unterbrechen und die Laborwerte sind engmaschig zu kontrollieren, bis sich die auffälligen Werte wieder normalisiert haben. Nach der Normalisierung der Transaminasenwerte sind Nutzen und Risiken der Wiederaufnahme der Behandlung gegeneinander abzuwägen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Auswirkungen auf Leberfunktionstests bei Kindern 6 – 11 Jahre
Kinder 6 – 11 Jahre wurden in den beiden Phase Studien III VX15-661-113B über 24 Wochen und VX16-661-115 über 8 Wochen untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Unerwünschte Wirkungen»). In den beiden Studien Phase III VX15-661-113B und VX16-661-115 traten unter Anwendung der Gewichtsgrenze 40 kg ca. 3x häufiger Transaminasenerhöhungen im Vergleich zu den Studien an Jugendlichen ≥12 Jahre und Erwachsenen auf. Der Einfluss der höheren Exposition bei Anwendung der modifizierten Gewichtsgrenze 30kg ist unbekannt. Die höhere Dosis Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg wurden in beiden Studien nur an wenigen Patienten untersucht. Kinder 6 – 11 Jahre müssen engmaschig bezüglich des Auftretens von Transaminasenerhöhungen überwacht werden und die Behandlung ggf. unterbrochen bzw. dauerhaft beendet werden.
Depressionen
Bei Patienten, die mit Symdeko behandelt wurden, liegen Berichte über Depressionen (einschliesslich Suizidgedanken und Suizidversuch) vor, die in der Regel innerhalb von drei Monaten nach Behandlungsbeginn und bei Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Vorgeschichte auftraten. In einigen Fällen wurde über eine Verbesserung der Symptome nach Dosisreduktion oder nach dem Absetzen der Behandlung berichtet. Patienten (und Betreuer) sind darauf hinzuweisen, dass sie auf depressive Verstimmungen, Suizidgedanken oder ungewöhnliche Verhaltensänderungen achten und bei Auftreten solcher Symptome sofort einen Arzt aufsuchen müssen.
Arzneimittelinteraktionen
CYP3A-Induktoren
Die Bioverfügbarkeit von Tezacaftor und Ivacaftor kann durch die gleichzeitige Anwendung von CYP3A-Induktoren reduziert werden, was zu einem Wirksamkeitsverlust bei Symdeko führen kann. Daher wird die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A-Induktoren nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).
CYP3A-Inhibitoren
Eine Anpassung der Symdeko-Dosis ist erforderlich, wenn die Kombination gleichzeitig mit starken oder mässigen CYP3A-Inhibitoren angewendet wird (siehe Tabellen 2 und 3 in der Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Katarakte
Bei Kindern und Jugendlichen wurde unter der Behandlung mit Symdeko und unter einer Ivacaftor-Monotherapie über Fälle von nicht kongenitaler Linsentrübung ohne Auswirkungen auf das Sehvermögen berichtet. Obgleich in manchen Fällen andere Risikofaktoren (z.B. die Anwendung von Kortikosteroiden, eine Strahlenexposition) vorhanden waren, kann ein mögliches, auf die Behandlung mit Symdeko zurückzuführendes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bei Kindern und Jugendlichen, die eine Therapie mit Symdeko beginnen, werden vor Therapiebeginn sowie zur Verlaufskontrolle Augenuntersuchungen empfohlen (siehe «Präklinische Daten»).
Auch bei Kindern im Alter von 6 – 11 Jahren wurden Katarakte festgestellt, die von den Untersuchern auf die Behandlung mit Symdeko zurückgeführt wurden.
Patienten nach Organtransplantation
Bei CF-Patienten nach Organtransplantation wurde Tezacaftor/Ivacaftor nicht untersucht. Daher wird die Anwendung bei Patienten mit Organtransplantaten nicht empfohlen. Siehe Abschnitt «Interaktionen» für Hinweise zu Interaktionen mit Ciclosporin oder Tacrolimus.
Lactose
Symdeko enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tagesdosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».