Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Das Sicherheitsprofil von Symdeko basiert auf den gepoolten Daten von drei doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Phase 3-Studien (8, 12 und 24 Wochen Behandlung) sowie auf einer noch laufenden offenen Verlängerungsstudie (bis zu 96 Wochen Symdeko). In den drei placebokontrollierten klinischen Studien der Phase 3 (Studien VX14-661-106, VX14-661-108 und VX14-661-107) erhielten insgesamt 496 CF-Patienten ab 12 Jahren mindestens eine Dosis Symdeko. Der Anteil von Patienten, welche die Studienmedikation aufgrund von unerwünschten Ereignissen vorzeitig absetzten, betrug 1,6 % bei den mit Symdeko behandelten Patienten und 2,0 % bei den mit Placebo behandelten Patienten.
Das Sicherheitsprofil von Symdeko, einschliesslich respiratorischer Ereignisse (z. B. Brustkorbbeschwerden, Dyspnoe und abnormale Atmung), war in allen Subgruppen von Patienten generell vergleichbar, auch bei einer Analyse nach Alter, Geschlecht und Ausgangswert des forcierten exspiratorischen Volumens in 1 Sekunde in Prozent des Sollwerts (ppFEV1) sowie nach geographischer Region.
Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen
Tabelle 5 zeigt die unerwünschten Wirkungen, die bei ≥3 % der mit Symdeko behandelten Patienten und mit einer um ≥1 % höheren Häufigkeit als unter Placebo aufgetreten sind. Die unerwünschten Wirkungen von Symdeko sind nach den MedDRA-Häufigkeitsangaben eingestuft: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Die Sicherheitsdaten einer Zwischenanalyse zur Sicherheit, die an 867 Patienten einer Rollover-Studie zur Langzeitsicherheit und -wirksamkeit (Studie VX14-661-110) durchgeführt wurde, darunter 326 Patienten ab 12 Jahren mit ≥48 Wochen kumulativer Behandlung mit Symdeko, stimmten mit den Sicherheitsdaten der placebokontrollierten Phase-3-Studien überein.
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen
Laborwertabweichungen
Transaminasenanstiege
Während der placebokontrollierten Phase-3-Studien (bis zu 24 Wochen) an Patienten ab 12 Jahren war die Inzidenz von maximalen Transaminasenwerten (ALT oder AST) von >8, >5 und >3 x ULN (Upper Limit of Normal, oberer Normwert) bei den mit Symdeko behandelten Patienten und den mit Placebo behandelten Patienten vergleichbar: 0,2 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Symdeko behandelten Patienten und 0,4 %, 1,0 % bzw. 3,4 % bei den mit Placebo behandelten Patienten. Ein Patient (0,2 %) unter Symdeko und 2 Patienten (0,4 %) unter Placebo brachen die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte dauerhaft ab. Bei keinem der mit Symdeko behandelten Patienten kam es zu einem Transaminasenanstieg auf >3 x ULN in Verbindung mit einem Anstieg des Gesamtbilirubins auf >2 x ULN.
Jugendliche ≥12 Jahre
Das Sicherheitsprofil von Jugendlichen ≥12 Jahre deckt sich im Allgemeinen mit dem von erwachsenen Patienten.
Kinder und Jugendliche im Alter von 6 bis <12 Jahren
Die Sicherheit von Symdeko wurde bei 124 Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren in zwei Phase-3-Studien untersucht: VX15-661-113B, einer offenen Studie über 24 Wochen (70 Patienten, davon 67 Completers), und VX16-661-115, einer doppelblinden Parallelgruppen-Studie über 8 Wochen (54 Symdeko-Patienten, davon 53 Completers, 10 Placebo-Patienten, 3 Patienten mit Ivacaftor).
In beiden Phase-3-Studien erhielten die Patienten mit einem Körpergewicht von weniger als 40 kg Tezacaftor 50 mg/Ivacaftor 75 mg, und die Patienten mit einem Körpergewicht >40 kg Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg.
Aufgrund von nachträglichen populations-pharmakokinetischen Simulationen wurde die Gewichtsgrenze für die Dosierung von 40 kg auf 30 kg gesenkt, um die Exposition von Kindern im Alter von 6 bis <12 Jahren besser an die Exposition von Jugendlichen >12 Jahre und Erwachsenen anzupassen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Durch die Senkung der Gewichtsgrenze erhalten Kinder im Alter von 6 bis < 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 kg oder mehr Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg. Die Dosis von Tezacaftor 100 mg/Ivacaftor 150 mg und Ivacaftor 150 mg wurde in den klinischen Studien an Kindern im Alter von 6 bis unter 12 Jahren mit einem Körpergewicht von 30 bis < 40 kg nicht untersucht.
Die Phase-3-Studie VX15-661-113B hatte keine Placebo Kontrolle, die statistischen Vergleiche über 24 Wochen fanden zur Baseline statt. Die Phase-3-Studie VX16-661-115 war eine placebokontrollierte Doppelblindstudie mit 4:1 Randomisierung. Die Analyse bezog sich auf Veränderungen innerhalb der Gruppe gegenüber Baseline (kein Vergleich mit der Placebogruppe).
Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen bei Patienten im Alter von 6 bis <12 Jahren
Transaminasenanstiege
Während der 24-wöchigen, offenen Phase-3-Studie bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX15-661-113B) betrug die Inzidenz der maximalen Transaminasenwerte (ALT oder AST) von >8, >5 und >3 x ULN 1,4 %, 4,3 % bzw. 10,0 %. Bei 3 Patienten wurde die Erhöhung der ALT von den Untersuchern als kausal mit der Behandlung mit Symdeko im Zusammenhang stehend beurteilt. Ein Patient unterbrach die Behandlung wegen erhöhter Transaminasenwerte und nahm anschliessend die Behandlung mit Symdeko wieder auf. Bei keinem der mit Symdeko behandelten Patienten wurde ein Transaminasenanstieg von >3 x ULN in Verbindung mit einem erhöhten Gesamtbilirubinwert von >2 x ULN festgestellt oder die Symdeko-Behandlung aufgrund von Transaminasenanstiegen abgebrochen.
Während der 8-wöchigen, doppelblinden Phase-3-Studie bei Patienten im Alter von 6 bis unter 12 Jahren (Studie VX16-661-115) betrug die Inzidenz der maximalen Transaminasenwerte (ALT oder AST) >3 x ULN 5,6 %. Transaminasenwerte von >8 bzw. >5 x ULN wurden in den 8 Wochen nicht beobachtet.
Die Patienten aus beiden Phase-3-Studien, VX15-661-113B und VX16-661-115, kamen für die Teilnahme an einer 96-wöchigen Rollover-Studie in Frage (Studie VX17-661-116). Bisher haben zwei von insgesamt 130 Patienten in der Studie VX17-661-116 die Behandlung aufgrund von Transaminasenerhöhungen, die von den Untersuchern kausal der Behandlung mit Symdeko zugeordnet wurden, abgebrochen.
Katarakte
Zwei Patienten in Studie VX15-661-113B hatten nach 24 Wochen Linsentrübungen, die bei Baseline noch nicht bestanden. Beide Patienten hatten zuvor auch Kortikosteroide erhalten.
Bei zwei Patienten in der Studie VX17-661-116 wurden Katarakte/Linsentrübungen diagnostiziert, die vom Untersucher als kausal mit der Symdeko-Behandlung im Zusammenhang stehend beurteilt wurden.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.