Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Olaparib bei der Dosis von 300 mg zeichnet sich durch eine Plasma-Clearance von etwa 7 l/h, ein Verteilungsvolumen von etwa 158 l und eine terminale Halbwertszeit von 15 Stunden aus. Bei Mehrfachdosierung wurde ein AUC-Akkumulationsverhältnis von 1,8 beobachtet. Die PK schien in geringem Masse zeitabhängig zu sein.
Absorption
Olaparib wird nach oraler Gabe der Filmtabletten (2x 150 mg) rasch resorbiert. Die maximalen Plasmakonzentrationen werden nach 1,5 Stunden erreicht.
Bei Verabreichung mit Nahrung ist tmax um 2,5 Stunden verzögert und Cmax um ca. 21% reduziert. Die AUC hingegen ist nicht signifikant beeinflusst. Daher können Lynparza Filmtabletten unabhängig von einer Mahlzeit eingenommen werden.
Distribution
Die Proteinbindung von Olaparib beträgt ~82% bei 10 µg/mL was etwa Cmax entspricht.
In vitro war die Plasmaproteinbindung von Olaparib dosisabhängig. Die gebundene Fraktion betrug ca. 91% bei 1 μg/ml und ging auf 82% bei 10 μg/ml bzw. 70% bei 40 μg/ml zurück. In Lösungen gereinigter Proteine betrug die an Albumin gebundene Fraktion von Olaparib ungefähr 56%. Diese war von den Olaparib-Konzentrationen unabhängig. Unter Verwendung des gleichen Tests betrug die an das saure Alpha-1-Glykoprotein gebundene Fraktion 29% bei 10 μg/ml mit einer Tendenz zu abnehmender Bindung bei höheren Konzentrationen.
Metabolismus
In vitro sind in erster Linie die Enzyme CYP3A4/5 für die Metabolisierung von Olaparib verantwortlich.
Nach oraler Verabreichung von 14C-Olaparib war der überwiegende Teil der zirkulierenden Radioaktivität im Plasma (70%) auf unverändertes Olaparib zurückführen, welches auch die Hauptkomponente sowohl im Urin als auch in den Fäzes bildete (15% bzw. 6% der Dosis). Olaparib wird extensiv metabolisiert. Die Metabolisierung findet hauptsächlich an den Piperazin- und Fluorobenzyl-Ringsystemen statt und lässt sich vorwiegend auf Oxidationsreaktionen zurückführen, wobei einige der entstehenden Komponenten nachfolgend mit Sulfat bzw. Glucuronsäure konjugiert werden. Im Plasma wurden 20, im Urin 37 und in den Fäzes 20 Metaboliten nachgewiesen, die mehrheitlich <1% der verabreichten Dosis darstellen. Die wichtigsten zirkulierenden Metaboliten waren eine ringgeöffnete Piperazin-3-ol-Gruppe und zwei monooxygenierte Metaboliten (jeweils ~10%), wobei es sich bei einem dieser monooxygenierten Metaboliten auch um den Hauptmetaboliten in den Ausscheidungen handelt (6% der Radioaktivität im Urin und 5% der Radioaktivität in den Fäzes).
In vitro zeigte Olaparib keine oder nur eine geringe Hemmung von UGT1A4, UGT1A9, UGT2B/7 oder CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder von 2E132 und es wird auch nicht erwartet, dass Olaparib ein klinisch signifikanter, zeitabhängiger Inhibitor einer dieser CYP Enzyme sein wird. Olaparib hemmte UGT1A1 in vitro. Allerdings deuten PBPK-Simulationen darauf hin, dass dies nicht von klinischer Bedeutung ist. Basierend auf der Auswertung der Enzymaktivität war Olaparib kein Induktor von CYP2C9 oder 2C19. In vitro ist Olaparib ein Substrat und Inhibitor des Effluxtransporters P-gp (IC50=76 μmol), jedoch ist eine klinische Signifikanz unwahrscheinlich.
In vitro Daten zeigten auch, dass Olaparib nicht als Substrat für OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP oder MRP2 agiert, dass es ein schwacher Inhibitor von BCRP und kein Inhibitor von OATP1B3, OAT1 oder von MRP2 ist.
Elimination
Nach einer Einzeldosis von 14C-Olaparib wurden etwa 86% der Radioaktivität innerhalb von 7 Tagen in den Ausscheidungen wiedergefunden: etwa 44% im Urin und etwa 42% im Stuhl. Der Grossteil des Wirkstoffs wurde in metabolisierter Form ausgeschieden.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Nierenfunktionsstörungen
Leichte Nierenfunktionsstörung
Nachdem Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance: 51-80 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 24% und die Cmax um 15% verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig.
Mittelschwere Nierenfunktionsstörung
Nachdem Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance: 31-50 ml/min) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 44% und die Cmax um 26% verglichen mit Patienten mit normaler Nierenfunktion. Für Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung wird eine Dosisanpassung von Lynparza empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es liegen keine Daten für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium vor (Kreatinin-Clearance: <30 ml/min).
Leberfunktionsstörungen
Leichte und mittelschwere Leberfunktionsstörung
Nachdem Patienten mit einer leichten Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification A) eine orale Einzeldosis von 300 mg Olaparib erhalten hatten, erhöhte sich die AUC um 15% und die Cmax um 13% verglichen mit Patienten mit normaler Leberfunktion; bei Patienten mit einer mittelschweren Leberfunktionsstörung (Child-Pugh classification B) erhöhte sich die AUC um 8% und Cmax sank um 13%. Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Lynparza nötig (siehe «Dosierung/Anwendung»).
Es liegen keine Daten für Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen vor (Child-Pugh classification C).