Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In Studien zur Toxizität mehrmaliger Dosen an Ratten und Hunden mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten wurden tägliche orale Dosen Olaparib gut vertragen. Das wichtigste primäre Zielorgan für toxische Wirkungen war bei beiden Tierspezies das Knochenmark mit den damit verbundenen Veränderungen der hämatologischen Parameter des peripheren Blutes. Diese Veränderungen zeigten sich bei Expositionen, die deutlich unterhalb der klinischen Exposition lagen, und bildeten sich innerhalb von 4 Wochen nach Absetzen der Behandlung weitgehend zurück.
Studien mit menschlichen Knochenmarkzellen zeigten in ex-vivo-Assays ebenfalls, dass die direkte Exposition mit Olaparib zur Toxizität gegenüber Knochenmarkzellen führen kann.
Mutagenität
Olaparib zeigte kein mutagenes Potenzial, erwies sich jedoch in Säugetierzellen in vitro als klastogen. Bei oraler Verabreichung an Ratten induzierte Olaparib Mikronuklei im Knochenmark. Diese Klastogenität steht mit der bekannten Pharmakologie von Olaparib im Einklang und lässt auf ein Potenzial für genotoxische Wirkungen beim Menschen schliessen.
Karzinogenität
Mit Olaparib wurden keine Studien zur Karzinogenität durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Olaparib hatte keine Auswirkungen auf die Fertilität oder Spermatogenese männlicher Ratten. In einer Studie zur weiblichen Fertilität an Ratten wurde bei einigen Tieren eine verlängerte Brunst beobachtet. Die Paarungsleistung und die Fertilität waren jedoch nicht betroffen. Das embryonale und fötale Überleben war in dieser Studie beeinträchtigt. In Studien zur embryofötalen Entwicklung an Ratten verursachte Olaparib in Dosismengen, die keine signifikante mütterliche Toxizität induzierten, verringertes embryofötales Überleben, verringertes fötales Gewicht und fötale Entwicklungsstörungen (darunter viszerale und skelettale Anomalien sowie gravierende Augen- und Wirbel-/Rippenfehlbildungen).