Pharmakokinetik

Absorption
Nach Gabe einer Einzeldosis von 300 mg Niraparib im nüchternen Zustand war Niraparib im Plasma innerhalb von 30 Minuten messbar. Die mittlere maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Niraparib [804 ng/ml (Variationskoeffizient 50,2%)] war nach ungefähr 3 Stunden erreicht. Nach mehreren oralen Gaben von 30 mg bis 400 mg Niraparib einmal pro Tag war die Akkumulation von Niraparib ungefähr 2-3-fach. Nach Verabreichung einer Dosis von 210 mg Niraparib einmal täglich war Cmax, ss ~1013 ng/ml und die AUC0-24, ss ~17'574 ng·h/ml.
Die systemische Niraparib-Exposition (Cmax und AUC) nahm proportional zur Dosis zu, wenn die Dosis von Niraparib von 30 mg auf 400 mg erhöht wurde. Die absolute Bioverfügbarkeit von Niraparib beträgt ungefähr 73 %.
Eine gleichzeitige fettreiche Mahlzeit bewirkte keine signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Niraparib nach Gabe von 300 mg Niraparib Kapseln.
Bei Krebspatienten, die eine fettreiche Mahlzeit zu sich genommen hatten, stiegen Cmax und AUCinf nach Gabe von Niraparib Tabletten im Vergleich zu nüchternen Bedingungen um 11 % bzw. 28 %. Die Auswirkung der Nahrung auf die Absorption von Niraparib Tabletten wurde als klinisch nicht relevant erachtet. Zejula kann mit oder ohne Mahlzeiten verabreicht werden.
Es wurde nachgewiesen, dass die Tabletten und Kapseln bioäquivalent sind. Nach Verabreichung von entweder einer 300 mg Tablette oder drei 100 mg Kapseln Niraparib an 108 Patienten mit soliden Tumoren unter Nüchternbedingungen lagen die 90%-Konfidenzintervalle der geometrischen Mittelwerte für Cmax, AUClast und AUC∞ für die Tabletten im Vergleich zu den Kapseln innerhalb der Grenzen der Bioäquivalenz (0,80 und 1,25).
Distribution
Niraparib zeigte eine mässige Bindung (83,0 %) an die humanen Plasmaproteine. In einer populationspharmakokinetischen Analyse von Niraparib betrug die Vd/F 1'074 l bei den krebskranken Patientinnen.
Metabolismus
Niraparib wird hauptsächlich durch die Carboxylesterasen (CE) zu M1 metabolisiert, dieser Metabolit hemmt nicht die PARP. In einer Untersuchung der Massenbilanz waren M1 und M10 (die nachfolgend gebildeten Glucuronide von M1) die hauptsächlichen Metaboliten im Blutstrom. Im Plasma entfallen auf die 3 Glucuronid-Metaboliten von M1 zusammen ~ 55,7 % der AUC der gesamten Radioaktivität, auf M1 9,3 %, auf Niraparib 2,4 % und auf methyliertes M1 2,5 %. Welche Isoformen der CES und UGT für den Metabolismus von Niraparib und M1 verantwortlich sind, wurde nicht untersucht. Die verantwortlichen Isoformen der CES und der UGT sind nicht vollständig charakterisiert.
Elimination
Nach einer oralen Einzeldosis von 300 mg Niraparib lag seine mittlere terminale Halbwertszeit (t1/2) zwischen 48 Std. und 51 Std. (ungefähr 2 Tage). In einer populationspharmakokinetischen Analyse betrug die scheinbare Gesamtclearance (CL/F) von Niraparib bei den krebskranken Patientinnen 16,2 l/h.
Niraparib wird hauptsächlich hepato-biliär und über die Nieren ausgeschieden. Nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 300 mg [14C]-Niraparib fanden sich durchschnittlich 86,2 % (Bereich 71 % bis 91 %) der Dosis im Urin und im Stuhl wieder während 21 Tagen. Von der nachgewiesenen Radioaktivität entfielen 47,5 % der Dosis (Bereich 33,4 % bis 60,2 %) auf den Urin und 38,8 % (Bereich 28,3 % bis 47,0 %) auf den Stuhl. In den zusammengefassten, während 6 Tagen entnommenen Proben fanden sich 40,0 % der Dosis im Urin wieder, hauptsächlich als M1, und 31,6 % der Dosis im Stuhl, hauptsächlich als unverändertes Niraparib.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niereninsuffizienz
Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse hatte eine Kreatinin-Clearance im Bereich von 29 - 150 ml/min keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Niraparib. Infolgedessen dürfte eine leichte oder mässige Niereninsuffizienz keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Niraparib haben. Die Pharmakokinetik von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Niereninsuffizienz oder terminaler Nierenerkrankung unter Behandlung mit Hämodialyse ist nicht bekannt.
Leberinsuffizienz
Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse hatten die Anfangswerte des Serumalbumins, der AST, des Gesamtbilirubins und der ALT keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Niraparib bei Patientinnen mit leichter Leberinsuffizienz (nach den Kriterien des National Cancer Institute – Organ Dysfunction Working Group (NCI-ODWG)).
In einer PK Studie mit Krebspatientinnen, in welcher NCI-ODWG-Kriterien zur Klassifizierung des Grades der Leberinsuffizienz verwendet wurden, betrug die Niraparib AUCinf bei Patientinnen mit mässig schwerer Leberinsuffizienz (n=8) nach Verabreichung einer Einzeldosis von 300 mg das 1,56-fache (90% CI: 1,06 bis 2,30) der AUCinf bei Patientinnen mit normaler Leberfunktion (n=9). Eine mässig schwere Leberinsuffizienz hatte jedoch keinen Einfluss auf die Cmax von Niraparib.
Die Pharmakokinetik von Zejula bei Patientinnen mit schwerer Leberinsuffizienz ist nicht bekannt.
Alter und ethnische Zugehörigkeit
Es fand sich kein signifikanter Kovariaten-Effekt des Alters und der ethnischen Zugehörigkeit auf die Pharmakokinetik von Niraparib; diese scheinen die Pharmakokinetik von Niraparib nicht zu beeinflussen.
Pädiatrische Populationen
Es wurde keine Studie zur Pharmakokinetik von Niraparib beim Kind durchgeführt.