Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeine Hinweise zur Risikominderung
Die ersten 18 Wochen einer Behandlung mit Nevirapin sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen eine engmaschige Überwachung der Patienten erforderlich ist, um das mögliche Auftreten von schwerwiegenden, lebensbedrohenden Hautreaktionen (einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom und toxischer epidermaler Nekrolyse) und schwerer Hepatitis bzw. Leberversagen frühzeitig zu entdecken. Das grösste Risiko für ein Auftreten solcher Ereignisse besteht während der ersten 6 Behandlungswochen. Jedoch bleibt das Risiko der hepatischen Ereignisse über diesen Zeitraum hinaus bestehen und regelmässige Überwachungen sollten weiter durchgeführt werden.
Frauen, nicht antiretroviral-vorbehandelte Patienten mit höheren CD4-Zellzahlen (>250/mm3 bei erwachsenen Frauen und >400/mm3 bei erwachsenen Männern) und antiretroviral-vorbehandelte Patienten mit höheren CD4-Zellzahlen, wenn im Plasma HIV-1 RNA nachweisbar ist – d.h. eine Konzentration von ≥50 Kopien/ml, haben ein erhöhtes Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse zu Beginn der Therapie mit Nevirapin Mylan.
Insbesondere Frauen, einschliesslich Schwangeren, mit einer CD4-Zellzahl >250 Zellen/mm3, haben gegenüber Frauen mit niedrigerer CD4-Zellzahl ein deutlich (in Studien bis zu 12fach) erhöhtes Risiko für symptomatische, grösstenteils Hautausschlag-assoziierte hepatische unerwünschte Wirkungen. Diese können unter Umständen auch nach dem Absetzen von Nevirapin weiter fortschreiten. Vereinzelt sind auch fatale Fälle vorgekommen. Ein erhöhtes Risiko wurde ebenfalls bei Männern mit einer CD4-Zellzahl >400 Zellen/mm3 gegenüber solchen mit CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm3 beobachtet (6,3% vs. bis 1,2% bei Männern mit einer CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm3). Patienten, die Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis, schwerwiegenden Hautreaktionen oder Überempfindlichkeitsreaktionen entwickeln, müssen Nevirapin Mylan absetzen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen. Die Nevirapin Mylan-Behandlung sollte nach einer schweren hepatischen Reaktion, nach einer Haut- oder Überempfindlichkeitsreaktion nicht wieder aufgenommen werden.
Ausserdem muss die Dosierung, insbesondere die 14-tägige tiefe Dosierung in der Einleitungsphase, strikt eingehalten werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).
Haut- und Hypersensitivitätsreaktionen
Schwere und lebensbedrohliche Hautreaktionen, einschliesslich letaler Verläufe, sind hauptsächlich während der ersten 6 Wochen der Behandlung mit Nevirapin Mylan vorgekommen. Dazu gehören Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom, toxischer epidermaler Nekrolyse und Hypersensitivitätsreaktionen, deren Charakteristika Hautausschlag, Beeinträchtigung der körperlichen Verfassung und Beteiligung der inneren Organe sind. Die Patienten müssen während der ersten 18 Behandlungswochen intensiv überwacht werden, insbesondere sind sie engmaschig auf das Auftreten eines isolierten Hautauschlages hin zu kontrollieren.
Nevirapin Mylan muss bei allen Patienten endgültig abgesetzt werden, bei denen ein schwerer Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen (wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsödemen, Gelenk- oder Muskelschmerzen oder allgemeinem Unwohlsein), einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom oder toxisch epidermaler Nekrolyse, auftritt. Nevirapin Mylan muss ebenfalls bei allen Patienten endgültig abgesetzt werden, bei denen eine Überempfindlichkeitsreaktion (Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Gelenk- oder Muskelschmerzen, Lymphadenopathie sowie Beteiligung innerer Organe, wie etwa Hepatitis, Eosinophilie, Granulozytopenie und Nierenfunktionsstörungen) auftritt.
In seltenen Fällen wurde eine Rhabdomyolyse bei Patienten, die eine Haut- oder Leberreaktion im Zusammenhang mit Nevirapin Mylan entwickelten, beobachtet.
Die gleichzeitige Anwendung von Prednison (40 mg/Tag in den ersten 14 Tagen der Behandlung mit Nevirapin Mylan Tabletten 200 mg) war in einer klinischen Studie von Hautreaktionen begleitet, die hinsichtlich der Häufigkeit und des Schweregrades verstärkt waren. Deshalb wird die Verabreichung von Prednison oder anderen Glukokortikoiden zur Verhinderung von Nevirapin Mylan-assoziierten Hautausschlägen nicht empfohlen.
Falls in der 14-tägigen Einleitungsphase mit Nevirapin Mylan Tabletten ein Hautausschlag auftritt, sollte die Nevirapin Mylan-Tagesdosis erst erhöht werden, wenn sich der Hautausschlag vollständig zurückgebildet hat. Bei Therapieunterbruch: siehe «Dosierung/Anwendung».
Bei Patienten mit einem Hautausschlag, welcher möglicherweise mit einer Nevirapin Mylan-Behandlung in Zusammenhang steht, sollten die Leberwerte ASAT und ALAT geprüft werden. Im Falle von mässig oder stark erhöhten Werten (ASAT oder ALAT >5× oberer Grenzwert) sollte Nevirapin Mylan permanent abgesetzt werden.
Die Anwendung von Nevirapin in höheren als den empfohlenen Dosierungen kann Häufigkeit und Schweregrad der Hautreaktionen steigern.
Das gleiche gilt für einen grossen zeitlichen Abstand zwischen dem Auftreten erster Symptome und dem Aufsuchen des behandelnden Arztes sowie bei Missachten der Dosierungsvorschriften für die Einleitungsphase. Es scheint, dass Frauen ein grösseres Risiko haben als Männer, einen Hautauschlag zu entwickeln, unabhängig von der Therapiezusammensetzung (Nevirapin-haltig oder nicht-Nevirapin-haltig).
Wichtige Patienteninformation
Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass die wesentliche toxische Reaktion auf Nevirapin Mylan im Hautausschlag besteht, der besonders in den ersten 6 Behandlungswochen auftreten kann. Sie sollten dazu angehalten werden, den behandelnden Arzt unverzüglich über jeden auftretenden Hautausschlag zu informieren.
Patienten mit genotypischer oder phänotypischer Resistenz zu Nevirapin sollten nicht mit Nevirapin Mylan behandelt werden.
Den Patienten muss erklärt werden, dass wenn ein Hautausschlag während der zweiwöchigen Einleitungsphase auftritt, eine Dosissteigerung zur zweimal täglichen Dosierung so lange nicht erfolgen darf, bis der Hautausschlag vollständig zurückgebildet ist.
Das Dosierungsschema von 200 mg einmal täglich sollte nicht länger als 28 Tage fortgesetzt werden. Zu diesem Zeitpunkt ist ein antiretrovirales Ersatztherapieschema ohne Nevirapin Mylan zu suchen.
Jeder Patient, bei dem ein schwerer Hautausschlag oder ein Hautausschlag in Verbindung mit körperlichen Symptomen wie Fieber, Blasenbildung, oralen Läsionen, Konjunktivitis, Gesichtsschwellungen, Muskel- oder Gelenkschmerzen oder allgemeinem Unwohlsein auftritt, sollte die Medikation abbrechen und sich unverzüglich einer medizinischen Untersuchung unterziehen.
Bei diesen Patienten darf die Behandlung mit Nevirapin Mylan nicht wieder aufgenommen werden.
Auswirkungen auf die Leber
Bei mit Nevirapin Mylan behandelten Patienten ist es zu schwerwiegenden lebensgefährlichen Lebertoxizitäten einschliesslich fataler fulminanter Hepatitis gekommen. Die ersten 18 Wochen einer Behandlung mit Nevirapin Mylan sind ein kritischer Zeitraum, währenddessen eine engmaschige Überwachung der Patienten erforderlich ist. Am höchsten ist das Risiko für Leberkomplikationen während der ersten 6 Behandlungswochen, die Überwachung sollte jedoch während der gesamten Behandlungsdauer fortgeführt werden.
In seltenen Fällen wurde eine Rhabdomyolyse bei Patienten, die eine Haut- oder Leberreaktion im Zusammenhang mit Nevirapin Mylan entwickelten, beobachtet.
Weibliches Geschlecht, hohe CD4+-Zellzahl zu Beginn einer Nevirapin Mylan-Therapie bei nicht vorbehandelten Patienten und hohe CD4-Zellzahl zusammen mit nachweisbarer HIV-1 RNA im Plasma sind mit einem erhöhten Risiko für unerwünschte hepatische Ereignisse verbunden.
In einer retrospektiven Studie zeigten Frauen, einschliesslich Schwangeren, mit CD4-Zellzahl >250 Zellen/mm3 ein 12fach erhöhtes Risiko für symptomatische Leberkomplikationen gegenüber Frauen mit CD4-Zellzahl <250 Zellen/mm3 (11% vs. 0,9%). Ein erhöhtes Risiko wurde ebenfalls bei Männern mit einer CD4-Zellzahl >400 Zellen/mm3 gegenüber solchen mit einer CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm3 beobachtet (6,3% vs. 1,2% bei Männern mit CD4-Zellzahl <400 Zellen/mm3).
Schwerwiegende Hepatotoxizität (einschliesslich eines Falles von Leberversagen, das eine Lebertransplantation notwendig machte) ist auch bei nicht HIV-infizierten Personen aufgetreten, die multiple Gaben von Nevirapin zur Postexpositionsprophylaxe erhielten (eine nicht anerkannte Anwendung).
Überwachung der Leberfunktionswerte
Erhöhte ASAT oder ALAT Spiegel (>2,5× oberer Grenzwert) und/oder eine vorbestehende Hepatitis B oder C Infektion zu Beginn einer Nevirapin beinhaltenden antiretroviralen Therapie sind generell mit einem grösseren Risiko hepatischer Nebenwirkungen verbunden.
Anormale Leberfunktionen sind mit Nevirapin Mylan festgestellt worden, einige schon in den ersten Wochen der Therapie. Asymptomatische Erhöhungen der Leberenzyme wurden öfters beschrieben und sind nicht notwendigerweise eine Kontraindikation für Nevirapin Mylan. Asymptomatische gamma-GT Erhöhungen sind keine Kontraindikation für die Therapiefortsetzung.
Vor Therapiebeginn und während der ersten 18 Behandlungswochen sollte eine intensive Überwachung der Leberfunktionswerte erfolgen. Danach sollte die Häufigkeit der Untersuchungen dem Zustand des Patienten angepasst periodisch wiederholt werden, in jedem Fall aber, wenn ein Patient Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf Hepatitis und/oder Überempfindlichkeit hindeuten.
Bei Patienten, die bereits eine Behandlung mit Nevirapin Mylan Tabletten zweimal täglich erhalten und auf Nevirapin Mylan Retardtabletten einmal täglich umgestellt werden, ist keine Änderung des Überwachungsplans erforderlich.
ASAT oder ALAT >5fach der Norm
Vor Beginn der Nevirapin Mylan-Behandlung
Mit der Behandlung soll erst begonnen werden, nachdem sich die ASAT/ALAT-Werte im Bereich unterhalb des 5fachen Grenzwerts stabilisiert haben.
Nach Beginn der Nevirapin Mylan-Behandlung
Nevirapin Mylan muss sofort abgesetzt werden, wenn die ASAT oder ALAT-Werte >5fach der Norm ansteigen. Sinken die Leberwerte auf die Ausgangswerte zurück und treten weder klinische Anzeichen oder Symptome einer Hepatitis noch andere auf organische Funktionsstörungen deutende Befunde auf, darf aufgrund jeweils vorzunehmender Einzelfallentscheidung die Nevirapin Mylan-Behandlung wieder aufgenommen werden.
Die Wiederaufnahme der Nevirapin Mylan-Behandlung sollte mit häufigeren klinischen Kontrollen und Laboruntersuchungen und einer Anfangsdosierung von 200 mg täglich (eine Nevirapin Mylan Tablette) während der ersten 14 Tage begonnen werden (siehe «Dosierung/Anwendung, Therapieunterbruch»); anschliessend kann 400 mg täglich (zwei Nevirapin Mylan Tabletten oder eine Nevirapin Mylan Retardtablette) gegeben werden.
Wenn die abnormen Leberwerte daraufhin rasch wieder auftreten, ist Nevirapin Mylan endgültig abzusetzen und darf nie wieder eingesetzt werden.
ASAT oder ALAT >2,5fach der Norm
Falls solche Werte vor oder während der Behandlung auftreten, sollten die Leberwerte im Rahmen der regelmässigen Kontrollen häufiger überprüft werden. Ärzte und Patienten sollten sorgfältig auf die frühen Anzeichen oder Befunde einer Leberentzündung wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, Bilirubinurie, acholische Stühle, Vergrösserung oder Empfindlichkeit der Leber achten. Die Patienten sollten angewiesen werden, den Arzt aufzusuchen, wenn diese Symptome auftreten.
Bei symptomatischer Hepatitis, die sich durch Appetitlosigkeit, Übelkeit, Erbrechen, Gelbsucht zusammen mit Laborbefunden wie mässig oder stark veränderten Leberwerten (abgesehen von gamma-GT) zeigt, muss die Nevirapin Mylan-Behandlung abgebrochen und darf nie wieder aufgenommen werden.
Wichtige Patienteninformation
Die Patienten sollten darüber informiert werden, dass Leberreaktionen bedeutende toxische Reaktionen auf Nevirapin Mylan darstellen und deswegen eine besonders engmaschige Überwachung während der ersten 18 Behandlungswochen erforderlich ist. Sie sollten angewiesen werden, beim Auftreten von Symptomen, die auf Hepatitis hindeuten (wie Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gelbsucht, dunkler Urin, heller Stuhl, Empfindlichkeit in der Lebergegend) Nevirapin Mylan abzusetzen und unverzüglich zwecks medizinischer Abklärung (einschliesslich Leberfunktionstests) Ihren behandelnden Arzt aufzusuchen.
Bei erhöhten Transaminasen und Weiterführung der Therapie ist der Patient nochmals auf das Verhalten bei Haut- und Hypersensitivitätsreaktionen aufmerksam zu machen (siehe oben).
Osteonekrose
Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt aufzusuchen.
Immunrekonstitutionssyndrom
Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerer Immunschwäche kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer antiretroviralen Kombinationstherapie eine Entzündungsreaktion auf asymptomatische oder verbliebene opportunistische Erreger entwickeln, die zu schwerwiegenden klinischen Symptomen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn einer antiretroviralen Kombinationstherapie beobachtet. Wichtige Beispiele sind Cytomegalovirus-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infekte sowie Pneumocystis-Pneumonie. Autoimmunerkrankungen (z.B. Morbus Basedow) wurden ebenfalls berichtet. Die Zeitspanne bis zum Auftreten dieser Autoimmunerkrankungen ist jedoch variabel, sie können auch erst viele Monate nach Behandlungsbeginn auftreten. Jegliche Entzündungssymptome sollten beurteilt und, wenn nötig, entsprechend behandelt werden.
Weitere Warnhinweise
Die Patienten sollten von Ärzten mit HIV-Erfahrung überwacht werden, um opportunistische Infekte oder andere Komplikationen der HIV-Infektion rechtzeitig zu erfassen. Die Langzeitwirkungen von Nevirapin Mylan sind heute noch nicht bekannt. Es konnte unter Nevirapin Mylan nicht gezeigt werden, ob das Risiko der Transmission von HIV vermindert wird.
Nevirapin Mylan wird extensiv in der Leber metabolisiert, Nevirapin-Metabolite werden hauptsächlich durch die Nieren eliminiert. Pharmakokinetische Resultate lassen zu Vorsicht bei der Verabreichung von Nevirapin Mylan bei Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse B) raten. Nevirapin Mylan sollte bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Klasse C) nicht verabreicht werden.
Zur Anwendung von Nevirapin Mylan Retardtabletten bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen keine Daten vor.
Bei Patienten mit Niereninsuffizienz, welche sich einer Dialyse unterziehen, sollte die Nevirapin Mylan-Therapie mit zusätzlich 200 mg Nevirapin Mylan Tabletten nach jeder Dialysebehandlung ergänzt werden. Pharmakokinetische Resultate deuten darauf hin, dass dadurch ein Dialyseeffekt auf die Clearance von Nevirapin ausgeglichen wird. Patienten mit einer CLcreat ≥20 ml/Min. benötigen keine Anpassung der Nevirapin Mylan-Dosis (siehe «Pharmakokinetik»). Zur Anwendung von Nevirapin Mylan Retardtabletten bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.
Während der Behandlung mit Nevirapin Mylan wird von der Einnahme von Hypericum-Extrakten abgeraten (siehe «Kontraindikationen»). Auf weitere Interaktionen ist auch zu achten (siehe Kapitel «Interaktionen»).
Die kombinierte retrovirale Therapie wurde bei HIV-infizierten Patienten mit einer Umverteilung des Körperfettes (Lipodystrophie) assoziiert, die mit Fettverlust im Bereich von Gesicht und Gliedern, intra-abdominaler Fettzunahme, Brusthypertrophie und dorsozervikaler Fettansammlung (Büffelnacken) einhergehen kann.
Andere hormonale Verhütungsmittel als Depo-Medroxyprogesteronacetat (DMPA) sollten von Frauen, die Nevirapin Mylan einnehmen, nicht als einzige Verhütungsmittel verwendet werden.
Nevirapin kann die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel senken (siehe «Interaktionen»). Deswegen und um das Risiko einer HIV-Übertragung zu mindern, werden mechanische Verhütungsmittel (z.B. Kondome) empfohlen. Wird eine postmenopausale Hormontherapie während der Anwendung von Nevirapin Mylan durchgeführt, sollte deren therapeutischen Wirkung überwacht werden.
Die antiretrovirale Kombinationstherapie wurde mit Stoffwechselstörungen assoziiert, wie z.B. Hypertriglyzeridämie, Hypercholesterinämie, Insulinresistenz, Hyperglykämie und erhöhte Laktatspiegel.
Warnhinweis bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel (siehe Kapitel «Interaktionen» für ausführliche Angaben)
Nevirapin Mylan kann die Plasmaspiegel anderer Arzneimittel verändern und andere Arzneimittel können den Plasmaspiegel von Nevirapin Mylan verändern. Die Kombination von folgenden Arzneimitteln mit Nevirapin Mylan wird nicht empfohlen: Efavirenz, Rifampicin, Ketoconazol, Etravirin, Rilpivirin, Elvitegravir (in Kombination mit Cobicistat), Johanniskraut; wenn nicht zusammen mit niedrig dosiertem Ritonavir angewendet: Fosamprenavir, Saquinavir, Atazanavir.
Laktose
Eine Nevirapin Mylan Tablette enthält 464 mg Laktose und eine Nevirapin Mylan Retardtablette enthält 398 mg Laktose. Patienten mit seltenen hereditären Beschwerden in Bezug auf Galaktoseintoleranz, angeborenem Laktasemangel (absolute Laktaseintoleranz) oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten diese Arzneimittel nicht einnehmen.
Natrium
Eine Nevirapin Mylan Tablette enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei» und eine Nevirapin Mylan Retardtablette enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».
Gelegentlich werden die Hilfsstoffe der Nevirapin Mylan Retardtabletten als weiche, aufgequollene Reste über den Stuhl ausgeschieden, welche einer intakten Tablette ähnlich sein können. Diese ausgeschiedenen Tablettenhüllen haben keinen Einfluss auf den Blutspiegel noch die Wirkung des Präparats.