Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L04AJ05
L04AJ05
Wirkungsmechanismus
Avacopan ist ein selektiver Komplement-5a-Rezeptor-Antagonist (C5aR1 oder CD88), der die Interaktion zwischen C5aR1 und dem Anaphylatoxin C5a kompetitiv hemmt.
C5a und C5aR1 spielen bei der Pathogenese der ANCA-assoziierten Vaskulitis eine zentrale Rolle.
Die spezifische und selektive Blockierung von C5aR1 durch Avacopan reduziert die proinflammatorischen Wirkungen von C5a, zu denen die Aktivierung und Migration der Neutrophile gehören und was zur Verringerung der Adhärenz an die Entzündungsherde in kleinen Blutgefässen, zur Retraktion der vaskulären Endothelzellen und zur Erhöhung der Permeabilität führt.
Pharmakodynamik
Avacopan blockiert die durch C5a induzierte CD11b-Aktivierung (Integrin α-M) auf den Neutrophilen, die aus Proben von Avacopan-Patienten stammen. CD11b erleichtert die Adhärenz der Neutrophilen an die Oberflächen der vaskulären Endothelzellen, eine der Phasen des vaskulitischen Prozesses.
Elektrokardiographie
In der empfohlenen, zugelassenen Dosis führt Avacopan zu keiner klinisch relevanten Verlängerung des QT-Intervalls.
Klinische Wirksamkeit
Die ADVOCATE-Studie war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Double-Dummy pivotale Phase-III-Studie mit aktivem Vergleichspräparat. Insgesamt wurden in dieser 52-wöchigen Studie 330 Patienten im Alter von 13 Jahren oder älter mit Granulomatose mit Polyangiitis (GPA, 54.8%) oder mikroskopischer Polyangiitis (MPA, 45.2%) behandelt.
Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 in eine von zwei Gruppen randomisiert:
·Avacopan-Gruppe (n = 166): Die Patienten erhielten zweimal täglich 30 mg Avacopan über 52 Wochen in Kombination mit einem sich progressiv verringernden Dosierungsschema für Prednison-Placebo über 20 Wochen,
·Prednison-Gruppe (n = 164): Die Patienten erhielten zweimal täglich Avacopan-Placebo über 52 Wochen in Kombination mit Prednison (mit Ausschleichen von 60 mg/Tag auf null über 20 Wochen).
Alle Patienten beider Gruppen erhielten eine immunsuppressive Standardtherapie mit:
·Rituximab in einer Dosis von 375 mg/m² als 4 wöchentlich intravenös angewendete Dosen oder
·Intravenös angewendetes Cyclophosphamid über 13 Wochen (15 mg/kg bis 1.2 g alle 2 bis 3 Wochen), gefolgt von täglich 1 mg/kg Azathioprin peroral mit Auftitrierung der Dosis bis auf 2 mg/kg täglich ab Woche 15 (Mycophenolatmofetil 2 g täglich war als Ersatz für Azathioprin erlaubt. Wurde Mycophenolatmofetil nicht vertragen oder war nicht verfügbar, war die Gabe von magensaftresistent beschichtetem Mycophenolat-Natrium mit einer Zieldosis von 1440 mg/Tag erlaubt.) oder
·Cyclophosphamid peroral über 14 Wochen (2 mg/kg täglich), gefolgt von Azathioprin oder Mycophenolatmofetil/Natrium ab Woche 15 (gleiches Dosierungsschema wie für das intravenös angewendete Cyclophosphamid).
Reduktionen oder Anpassungen der Cyclophosphamid-, Azathioprin- und Mycophenolatdosen waren erlaubt, um die Standardverfahren hinsichtlich der Sicherheitsmaximierung dieser Arzneimittel einzuhalten.
Glukokortikoide waren als Prämedikation des Rituximab erlaubt, um Überempfindlichkeitsreaktionen zu reduzieren, um die während des Auswahlzeitraums verabreichte Glukokortikoid-Dosis progressiv zu verringern, um eine persistierende Vaskulitis zu behandeln, um eine Verschlechterung der Vaskulitis oder Rezidive zu behandeln sowie aus Gründen, die nicht mit der Vaskulitis in Zusammenhang standen wie eine Nebenniereninsuffizienz.
Die Patienten wurden bei der Randomisierung stratifiziert, um ein ausgeglichenes Verhältnis der Behandlungsarme in Abhängigkeit von 3 Faktoren zu erhalten:
·neu diagnostizierte oder rezidivierende ANCA-assoziierte Vaskulitis,
·ANCA-assoziierte Vaskulitis mit positivem Myeloperoxidase (MPO)- oder Proteinase 3 (PR3)-Nachweis,
·Behandlung mit intravenös angewendetem Rituximab, intravenös angewendetem Cyclophosphamid oder Cyclophosphamid peroral
Das Hauptziel war die Beurteilung der Wirksamkeit der oben beschriebenen Behandlungen zur Einleitung und Erhaltung einer Remission bei Patienten mit ANCA-assoziierter Vaskulitis basierend auf den folgenden beiden primären Endpunkten:
·Anteil an Patienten in einer Krankheitsremission. Diese war definiert als das Erreichen eines Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von 0 und keine Einnahme von Glukokortikoiden zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis in den 4 Wochen vor Woche 26.
·Anteil an Patienten in einer anhaltenden Remission. Diese war definiert als eine Remission in Woche 26 ohne Rezidiv bis Woche 52, ein Birmingham Vasculitis Activity Score (BVAS) von 0 und keine Einnahme von Glukokortikoiden zur Behandlung der ANCA-assoziierten Vaskulitis in den 4 Wochen vor Woche 52.
Die Patienten beider Behandlungsgruppen wiesen zu Studienbeginn ähnliche demographische Merkmale und Krankheitscharakteristika auf. Das Durchschnittsalter der Patienten lag bei 60.9 Jahren. Die meisten Patienten waren Männer (56.4%), kaukasischer Abstammung (84.2%) und mit neu diagnostizierter Erkrankung (69.4%). Es waren Patienten mit GPA (54.8%) oder MPA (45.2%) und einem positiven PR3- (43.0%) oder MPO-Nachweis (57.0%) eingeschlossen. Der mittlere initiale BVAS-Score lag bei 16.2. Patienten hatten meist Symptome im Bereich der Nieren (81.2%), ein allgemeines Krankheitsgefühl (68.2%) sowie Symptome im Hals-Nasen-Ohren- (43.6%) und im Brustbereich (43.0%). Etwa 65% der Patienten erhielten Rituximab, 31% Cyclophosphamid intravenös und 4% Cyclophosphamid peroral.
Remission in Woche 26 und anhaltende Remission in Woche 52
72.3% der Patienten der TAVNEOS-Gruppe und 70.1% der Patienten der Prednison-Gruppe erreichten in Woche 26 eine Remission (Differenz zwischen den Behandlungen: 3.4%, 95%-KI [-6.0%, 12.8%]). In Woche 52 war der Anteil an Patienten, die eine anhaltende Remission erreicht hatten, in der TAVNEOS-Gruppe (65.7%) signifikant höher als in der Prednison-Gruppe (54.9%, Differenz zwischen den Behandlungen: 12.5%, 95%-KI [2.6%, 22.3%]; p = 0.0066).
Glukokortikoide
Die Anwendung von Tavneos schliesst einen Einsatz von Glukokortikoiden nicht aus. In der Phase-III-Studie betrug die Gesamtdosis des kumulierten Prednisonäquivalents von Tag 1 bis zum Behandlungsende 3'846.9 mg in der Vergleichsgruppe gegenüber 1'675.5 mg in der Avacopan-Gruppe. In der Vergleichsgruppe war der Grossteil der Anwendungen von Glukokortikoiden auf den im Protokoll vorgesehenen Prednison-Behandlungsschema zurückzuführen.