Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität bei wiederholter Gabe lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.
Genotoxizität
Avacopan war nicht genotoxisch gemäss Ergebnissen aus Versuchen mit bakterieller Mutagenität (Ames-Test), mit Maus-Lymphomzellen am Thymidinkinase-Lokus (TK) und mit Knochenmark von Ratten in vivo (Mikronukleus-Test).
Kanzerogenität
Das kanzerogene Potenzial von Avacopan wurde in einer zweijährigen Studie an Ratten und Hamstern untersucht.
Avacopan erwies sich bei Expositionen, die dem 3.7 bis 6-Fachen der klinischen Dosis entsprachen, bei Ratten und Hamstern als nicht kanzerogen.
Reproduktionstoxizität
Fertilität und frühe embryofetale Entwicklung
Avacopan hat keine Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit (Fertilität) von männlichen oder weiblichen Hamstern oder auf die frühe embryofetale Entwicklung bei peroralen Dosen, die dem 6.8-Fachen der klinischen AUC entsprachen.
Embryofetale Entwicklung
Bei peroraler Gabe an Hamster und Kaninchen zeigte Avacopan keine teratogene Wirkung. Bei Hamstern stieg die Inzidenz von Skelettveränderungen (überzählige thorakolumbale Kurzrippe) bei einer Erhöhung um das 5.3-Fache der klinischen Exposition (basierend auf der AUC) an. Bei Kaninchen führte Avacopan zu einer Toxizität bei Muttertieren (klinische Anzeichen unerwünschter Ereignisse und Aborte). Bei Dosierungen, die dem 0.6-Fachen der klinischen AUC entsprachen, wurde jedoch keine fetale Toxizität festgestellt.
Prä- und postnatale Entwicklung
Bei Hamstern, die während der Gestation und Laktation bis zur Entwöhnung das 6.3-Fache der klinischen AUC erhielten, verursachte Avacopan keine unerwünschten Ereignisse bei den Nachkommen. Bei der Analyse der Avacopan-Plasmaspiegel von säugenden Tieren und gesäugten Jungtieren wurde Avacopan nachgewiesen. Dies deutet darauf hin, dass Avacopan in die Muttermilch säugender Hamster übergeht.