Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Drug Monitoring und klinische Überwachung
Die Behandlung mit Prograf erfordert eine sorgfältige Betreuung des Patienten in einer Klinik mit entsprechend ausgebildetem Personal, geeignetem Labor und entsprechenden medizinischen Ressourcen. Die Verordnung des Arzneimittels und Änderungen in der Therapie sollten nur von Ärzten bzw. Ärztinnen vorgenommen werden, die auf dem Gebiet der immunsuppressiven Therapie von Transplantationspatienten Erfahrung haben.
Die verabreichten Dosierungen und die Einstellung der Blutspiegel sollten nur von der Transplantationsklinik festgelegt werden, die für den Patienten zuständig ist. Bei einem Blutspiegel, der langfristig 20 ng/ml übersteigt, besteht eine erhöhte Wahrscheinlichkeit unerwünschte Wirkungen zu entwickeln (vgl. «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor allem während der ersten Monate nach der Operation muss der Patient regelmässig eingehend untersucht werden.
Eine regelmässige Kontrolle der folgenden Parameter muss routinemässig vorgenommen werden: Blutdruck, EKG, neurologischer und ophthalmologischer Status, Blutzuckerspiegel, Kalium- und andere Elektrolytwerte im Blut, Leber- und Nierenfunktion, Hämatogramm und Gerinnungsstatus, Plasmaproteine. Bei klinisch signifikanter Veränderung dieser Parameter müssen die Tacrolimus-Dosierungen überprüft werden.
Nierenfunktionsprüfungen sind häufig vorzunehmen, vor allem die Kontrolle der in den ersten Tagen nach der Transplantation ausgeschiedenen Urinmenge. Falls nötig, ist die Dosierung anzupassen.
Orale Tacrolimus-Formulierungen sind ohne klinische Überwachung nicht austauschbar. Anwendungsfehler, einschliesslich unachtsamer, unbeabsichtigter oder unbeaufsichtigter Umstellung zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit unmittelbarer oder retardierter Freisetzung, oder zwischen Tacrolimus-Formulierungen mit ähnlicher Freisetzung, sind beobachtet worden. Das hat zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen geführt, einschliesslich Transplantatabstossungen oder anderen Nebenwirkungen, welche in Folge von Tacrolimus Unter- oder Überexposition auftreten können. Patienten sollten stets die selbe Tacrolimus-Formulierung und die entsprechende tägliche Dosierung beibehalten; Umstellungen der Formulierung oder des Regimes sollten nur unter der engmaschigen Kontrolle eines in der Transplantation erfahrenen Mediziners vorgenommen werden.
Nach Umstellung auf eine alternative Formulierung müssen eine engmaschige therapeutische Arzneimittelüberwachung durchgeführt und Dosisanpassungen vorgenommen werden, um sicherzustellen, dass eine vergleichbare systemische Exposition aufrechterhalten wird.
Wenn Substanzen mit einem Wechselwirkungspotenzial – besonders starke CYP3A4-Inhibitoren (wie z.B. Telaprevir, Boceprevir, Ritonavir, Ketoconazol, Voriconazol, Itraconazol, Telithromycin oder Clarithromycin) oder CYP 3A4-Induktoren (wie z.B. Rifampicin, Rifabutin) – mit Tacrolimus kombiniert werden, sollten die Tacrolimus Blutspiegel überwacht werden, damit gegebenenfalls die Tacrolimus Dosis angepasst werden kann um eine vergleichbare Blutkonzentration von Tacrolimus zu erhalten. Ausgeprägte Dosisreduktionen von >90% können notwendig sein bei einzelnen Patienten, vorallem bei der Verabreichung von Telaprevir. Bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A4-Inhibitoren wird in den ersten Tagen der gemeinsamen Verwendung nachdrücklich eine frühe und häufige, kontinuierliche Überwachung des Tacrolimus-Spiegels im Blut empfohlen. Ebenso wird nachdrücklich empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen sowie den Patienten auf eine QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm und auf andere Nebenwirkungen hin zu beobachten (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Eine kombinierte Verabreichung mit Ciclosporin ist zu vermeiden (vgl. «Interaktionen»).
Bei stabilen nierentransplantierten Patienten, die mit Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil (zweimal täglich 1 g) behandelt wurden, wurde beim Umstellen von Ciclosporin auf Tacrolimus ein ca. 30%iger AUC-Anstieg des Mycophenolsäure (MPA)-Plasmaspiegels sowie ein ca. 20%iger AUC-Abfall des MPA-Glucuronid (MPAG)-Plasmaspiegels beobachtet. Die Cmax von MPA blieb unverändert, während die Cmax von MPAG um ungefähr 20% zurückging. Bei Umstellung der Kombination Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil auf die Kombination Tacrolimus und Mycophenolat-Mofetil sind somit die Mycophenolsäurespiegel zu bestimmen und die Dosierung von Mycophenolat-Mofetil ist nötigenfalls anzupassen.
Pflanzliche Arzneimittel auf Basis von Johanniskraut (Hypericum perforatum) oder andere pflanzliche Präparate sollen während der Einnahme von Prograf aufgrund eines möglichen Interaktionsrisikos vermieden werden, da es zu einem Abfall der Tacrolimus-Blutspiegel und einer Reduktion der klinischen Wirksamkeit kommen kann (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
P-Glykoprotein
Vorsicht ist geboten, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet wird, die das P-Glykoprotein hemmen, da es zu einem Anstieg der Tacrolimus-Spiegel kommen kann. Die Tacrolimuskonzentration im Vollblut und der klinische Zustand des Patienten sind engmaschig zu überwachen. Möglicherweise ist eine Anpassung der Tacrolimus-Dosis erforderlich (siehe «Interaktionen»).
Gastrointestinale Erkrankungen
Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde über gastrointestinale Perforationen berichtet. Alle berichteten Fälle wurden als Komplikationen des transplantationschirurgischen Eingriffs erachtet oder beinhalteten zusätzlich Infektionen, Divertikel oder maligne Neoplasien. Da die gastrointestinale Perforation lebensbedrohlich sein kann, sollten unverzüglich angemessene medizinische bzw. chirurgische Massnahmen erfolgen.
Bei Patienten mit Diarrhö ist eine besonders sorgfältige Überwachung der Tacrolimus- Konzentrationen im Blut geboten, da die Tacrolimus-Blutspiegel unter solchen Umständen erheblichen Schwankungen unterworfen sein können.
Herzerkrankungen
Über Myokardiopathien wie Ventrikel- oder Septumhypertrophien ist selten berichtet worden. Die meisten dieser Fälle waren reversibel und bei Kindern beobachtet worden, deren Tacrolimus-Blutspiegel sehr viel höher waren als die empfohlenen Maximalwerte.
Andere Faktoren, welche das Risiko für diese pathologischen Zustände erhöhen waren z.B.: vorbestehende Herzkrankheiten, die Anwendung von Kortikosteroiden, Hypertonie, Leber- oder Niereninsuffizienz, Infektionen und Flüssigkeitsretention, Ödeme. Je nach Ausmass des Risikos sollten die Patienten, besonders kleine Kinder und Patienten mit starker Immunsuppression, vor und nach Transplantation mittels Echokardiografie oder EKG kontrolliert werden (z.B. nach 3 Monaten sowie nach 9-12 Monaten). Falls eine Anomalie auftritt, ist eine Senkung der Prograf-Dosis oder die Umstellung auf ein anderes Immunsuppressivum in Betracht zu ziehen.
QT-Zeit Verlängerungen
Tacrolimus kann die QT-Zeit verlängern und Torsade de Pointes hervorrufen. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Risikofaktoren zu QT-Verlängerung, einschliesslich Patienten mit persönlicher oder familiärer Vorgeschichte einer QT-Verlängerung, kongestivem Herzversagen, Bradyarrhythmien und Elektrolyt-Abnormalitäten. Vorsicht ist ebenso geboten bei Patienten mit bestehender Diagnose oder bei Verdacht auf ein kongenitales langes QT-Syndrom, bei einer erworbenen QT-Verlängerung oder bei gleichzeitiger Gabe von Medikamenten, die das QT-Intervall verlängern, Elektrolyt-Abnormalitäten hervorrufen oder die Tacrolimus-Exposition erhöhen.
Lymphoproliferative Erkrankungen
Wie mit anderen immunsuppressiven Medikamenten haben einige mit Tacrolimus behandelte Patienten lymphoproliferative Störungen entwickelt, wie sie mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) in Verbindung gebracht werden. Bei Patienten, die Tacrolimus nach anderen Immunsuppressiva nehmen, kann dieses Phänomen einer übermässigen Immunsuppression vor Beginn der neuen Therapie zugeschrieben werden. Patienten, die Tacrolimus als Notfallbehandlung erhalten, sollten nicht gleichzeitig eine Antilymphozyten-Therapie erhalten. Sehr kleine Kinder, die EBV-seronegativ sind, haben ein grösseres Risiko, lymphoproliferative Störungen zu entwickeln. Es ist daher wichtig, vor Beginn der Behandlung bei dieser Patientengruppe die EBV-Serologie zu überprüfen und die Patienten während der Therapie sorgfältig zu überwachen.
Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Bei Patienten unter Tacrolimus-Behandlung wurde über die Entwicklung eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) berichtet. Wenn Patienten, die Tacrolimus einnehmen, Symptome für PRES wie Kopfschmerzen, veränderten Bewusstseinszustand, Krämpfe und Sehstörungen zeigen, sollte eine radiologische Untersuchung (z.B. MRI) durchgeführt werden. Sollte PRES festgestellt werden, ist eine adäquate therapeutische Kontrolle von Blutdruck und ein sofortiges Absetzen der systemischen Tacrolimus-Behandlung angeraten. Die meisten Patienten erholen sich vollständig nachdem geeignete Massnahmen ergriffen wurden.
Pure Red Cell Aplasia (PRCA)
Bei Patienten, die eine Tacrolimus-Therapie erhielten, wurden Fälle von Pure Red Cell Aplasia (PRCA, Erythroblastopenie) berichtet. Alle Patienten berichteten Risikofaktoren für eine PRCA wie Parvovirus B19-Infektion sowie Grunderkrankungen oder Begleitmedikationen, die mit einer PRCA assoziiert sind, zu haben.
Infektionen, opportunistische Infektionen
Patienten unter Immunsuppressionstherapie, einschliesslich Therapie mit Prograf haben ein erhöhtes Risiko für opportunistische Infektionen (mit Bakterien, Pilzen, Viren und anderen Einzellern). Dazu gehören CMV Infektion, BK-Virus-assoziierte Nephropathie und JC-Virus-assoziierte progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML). Diese Infektionen sind oftmals mit einer hohen Gesamt-Immunsuppression verbunden und können zu ernsthaften oder lebensbedrohlichen Situationen führen, die Ärzte bei der Differentialdiagnose bei immunsupprimierten Patienten mit sich verschlechternder Nierenfunktion oder mit neurologischen Symptomen bedenken müssen.
Nephrotoxizität
Tacrolimus kann bei Transplantationspatienten aufgrund seiner vasokonstriktiven Wirkung auf die Nierengefässe, aufgrund einer toxischen Tubulopathie und aufgrund tubulär-interstitieller Effekte zu einer akuten und chronischen Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Niereninsuffizienz) führen. Eine akute Niereninsuffizienz kann zu erhöhten Serumkreatininwerten, zu Hyperkaliämie, verminderter Harnstoffausscheidung und Hyperurikämie führen und ist normalerweise reversibel. Eine chronische Niereninsuffizienz ist gekennzeichnet durch eine fortschreitende Nierenfunktionsstörung, erhöhten Harnstoff im Blut und Proteinurie. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten engmaschig überwacht werden, damit die Dosierung von Tacrolimus angepasst werden kann. Möglicherweise muss die Dosis vorübergehend reduziert oder abgesetzt werden. Eine akute Niereninsuffizienz ohne aktive Intervention kann zu einer chronischen Niereninsuffizienz fortschreiten.
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekannten nephrotoxischen Arzneimitteln könnte zu einer Verstärkung der Nephrotoxizität führen. Wenn die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus mit anderen bekanntermassen nephrotoxischen Arzneimitteln erforderlich ist, muss die Nierenfunktion und die Tacrolimus-Blutkonzentration häufig überwacht werden. Dosisanpassungen von Tacrolimus und/oder Begleitmedikamenten sollten zu Beginn, während der gleichzeitigen Behandlung und beim Absetzen solcher Begleitmedikamente erwogen werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Impfungen
Während der Behandlung mit Prograf können Impfungen weniger wirksam sein und abgeschwächte Lebendvakzine sind gänzlich zu vermeiden.
UV-Exposition
Aufgrund des potenziellen Risikos bösartiger Hautveränderungen müssen sich Patienten, die sich lange an der Sonne aufhalten oder UV-Strahlen aussetzen, mit Sonnenschutzmitteln mit hohem Schutzfaktor schützen.
Augenerkrankungen
Bei Patienten unter einer Tacrolimus-Therapie wurde von Augenerkrankungen berichtet, die manchmal zu Sehverlust führten. In einigen Fällen wurde nach Umstellung auf eine alternative immunsuppressive Therapie von einem Abklingen dieser Symptome berichtet. Die Patienten sollten angewiesen werden, Veränderungen von Sehschärfe oder Farbensehen, verschwommenes Sehen oder Gesichtsfeldausfälle zu melden. In solchen Fällen wird eine sofortige Untersuchung und gegebenenfalls die Überweisung an einen Ophthalmologen empfohlen.
Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) (einschliesslich hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) und thrombotische thrombozytopenische Purpura [TTP])
Thrombotische Mikroangiopathien können eine multifaktorielle Ätiologie haben. Zu den Risikofaktoren für TMA, die bei Transplantationspatienten auftreten können, gehören zum Beispiel schwere Infektionen, Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD), eine Fehlanpassung des Humanen Leukozyten-Antigens (HLA), die Verwendung von Calcineurin-Inhibitoren und mTOR-Inhibitoren (Mammalian Target of Rapamycin). Diese Risikofaktoren können entweder allein oder als Kombinationseffekt zum TMA-Risiko beitragen.
Die gleichzeitige Anwendung von Tacrolimus und mTOR-Inhibitoren kann zum Risiko einer TMA beitragen.
Unverträglichkeit
Prograf Kapseln enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. dieses Arzneimittel ist nahezu «natriumfrei».