Präklinische Daten

Mutagenität
Dolutegravir hat sich in vitro in Bakterien- und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest an Nagetieren nicht als mutagen oder klastogen erwiesen.
Rilpivirin wurde in vitro im Rückmutationstest (Ames), in vitro im Chromosomenaberrationstest in menschlichen Lymphozyten und in vitro im Maus-Lymphom-Test auf Klastogenität, die mit und ohne Vorhandensein eines Stoffwechselaktivierungssystems durchgeführt wurden, negativ getestet. Rilpivirin induzierte in vivo im Mikrokerntest bei Mäusen keine Chromosomenschädigung.
Karzinogenität
In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten zeigte sich keine Karzinogenität von Dolutegravir.
Das karzinogene Potential von Rilpivirin wurde mittels oraler Verabreichung über Sonden an Mäuse und Ratten über bis zu 104 Wochen untersucht. Tägliche Dosen von 20, 60 und 160 mg/kg wurden bei Mäusen appliziert und Dosen von 40, 200, 500 und 1'500 mg/kg/Tag bei Ratten. Ein Anstieg der Inzidenz von hepatozellulären Adenomen und Karzinomen war sowohl bei Mäusen als auch bei Ratten zu beobachten. Bei Ratten zeigte sich zudem ein Anstieg der Inzidenz von Follikelzelladenomen und/oder -karzinomen der Schilddrüse. Die Gabe von Rilpivirin verursachte bei Mäusen oder Ratten keinen statistisch signifikanten Anstieg der Inzidenz von anderen benignen oder malignen Neoplasien. Die bei Mäusen und Ratten beobachteten hepatozellulären Befunde werden als nagerspezifisch und mit der Induktion von Leberenzymen assoziiert angesehen. Da beim Menschen kein ähnlicher Mechanismus existiert, sind diese Tumoren für die Anwendung beim Menschen nicht relevant. Die follikelzellulären Befunde werden als rattenspezifisch, mit einer erhöhten Thyroxin-Clearance assoziiert und daher für die Anwendung beim Menschen als nicht relevant angesehen. Unter den niedrigsten getesteten Dosen in den Karzinogenitätsstudien entsprach die systemische Exposition gegenüber Rilpivirin (auf Grundlage der AUC) dem 21-Fachen (Mäuse) bzw. 3-Fachen (Ratten) der beim Menschen beobachteten Exposition unter der empfohlenen Dosis (25 mg einmal täglich).
Reproduktionstoxizität
Dolutegravir hatte bei Ratten in Dosen bis 1'000 mg/kg/Tag, der höchsten untersuchten Dosis (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 33-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen unter einer Dosis von 50 mg), keinen Einfluss auf die männliche oder weibliche Fertilität.
Bei Ratten wurde nach Gabe von Rilpivirin-Dosen von bis zu 400 mg/kg/Tag (Dosis, die mit maternaler Toxizität verbunden war) kein Einfluss auf Paarung oder Fertilität festgestellt. Diese Dosis ist mit einer Exposition verbunden, die dem etwa 40-Fachen der Exposition beim Menschen unter der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich entspricht.
Bei oraler Verabreichung von Dolutegravir an trächtige Ratten ab Tag 6 bis Tag 17 der Gestation in Dosen bis 1'000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 37,9-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen unter einer Dosis von 50 mg) wurde keine maternale Toxizität, Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet.
Nach oraler Applikation von Dolutegravir ab Tag 6 bis Tag 18 der Gestation bei trächtigen Kaninchen in Dosen bis 1'000 mg/kg täglich (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,56-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen unter einer Dosis von 50 mg) wurde keine Entwicklungstoxizität oder Teratogenität beobachtet. Bei Kaninchen wurden unter einer Dosis von 1'000 mg/kg (entspricht, bezogen auf die AUC, dem 0,56-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen unter einer Dosis von 50 mg) maternaltoxische Erscheinungen (verminderte Futteraufnahme, verminderte/keine Ausscheidung von Fäzes/Harn, verminderte Gewichtszunahme) beobachtet.
Tierexperimentelle Studien erbrachten keine Hinweise auf eine relevante Rilpivirin-induzierte Embryo- oder Fetotoxizität oder Wirkung auf die Reproduktionsfunktion. Rilpivirin hat sich bei Ratten und Kaninchen nicht als teratogen erwiesen. Die Exposition beim embryofetalen NOAEL (No Observed Adverse Effects Level) lag bei Ratten 15 Mal und bei Kaninchen 70 Mal höher als die Exposition beim Menschen unter der empfohlenen Dosis von 25 mg einmal täglich. In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Ratten besass Rilpivirin während der Säugezeit oder nach dem Absetzen, wenn die Muttertiere eine Dosis von bis zu 400 mg/kg/Tag erhielten, keinen Einfluss auf die Entwicklung der Nachkommen.
Juvenile Toxizität
In einer Toxizitätsstudie bei juvenilen Ratten führte Dolutegravir zu 2 Todesfällen in der Stillperiode bei einer Dosis von 75 mg/kg/Tag. Die mittlere Gewichtszunahme in dieser Gruppe war in der Stillperiode vermindert und blieb es bei weiblichen Ratten nach dem Abstillen während der ganzen Studiendauer. Die systemische Exposition gegenüber Dolutegravir bei dieser Dosis (basierend auf der AUC) lag ungefähr 17 bis 20× höher als die empfohlene Exposition in der Pädiatrie. Es wurden bei Jungtieren keine neuen Zielorgane identifiziert im Vergleich zu erwachsenen Tieren. Die bei sehr jungen Tieren beobachtete gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber Dolutegravir in der Stillperiode kann durch eine Reduktion der Dolutegravir Clearance bei den Jungtieren erklärt werden.
Pharmakologische und/oder toxikologische Studien am Tier
Die Wirkung einer täglichen Langzeitbehandlung mit Dolutegravir in hohen Dosen wurde im Rahmen von Studien zur chronischen Toxizität bei oraler Verabreichung an Ratten (bis zu 26 Wochen) und Affen (bis zu 38 Wochen) untersucht. Die wichtigste Wirkung von Dolutegravir war eine gastrointestinale Unverträglichkeit bzw. Reizung bei Ratten und Affen bei Dosen, die, bezogen auf die AUC, zu systemischen Expositionen von ca. dem 30-Fachen bzw. dem 1,2-Fachen der humanen klinischen Exposition bei einer Dosis von 50 mg führen. Da die gastrointestinale (GI) Unverträglichkeit vermutlich auf den oralen Verabreichungsweg zurückzuführen ist, bilden die Messgrössen mg/kg oder mg/m2 angemessene Sicherheitsdeterminanten im Hinblick auf diese Toxizitätsform. Die GI-Unverträglichkeit bei Affen trat bei einer Dosis auf, die dem 30-Fachen der mg/kg-äquivalenten humanen Dosis (ausgehend von einer Person mit einem Gewicht von 50 kg) und dem 11-Fachen der mg/m2-äquivalenten humanen Dosis bei einer klinischen Tagesgesamtdosis von 50 mg entsprach.
Tierexperimentelle Toxizitätsstudien mit Rilpivirin wurden an Mäusen, Ratten, Kaninchen, Hunden und Cynomolgusaffen durchgeführt. Zielorgane und -systeme der Toxizität waren die Nebennierenrinde und die damit zusammenhängende Steroidbiosynthese (Mäuse, Ratten, Hunde, Cynomolgusaffen), die Reproduktionsorgane (weibliche Mäuse, männliche und weibliche Hunde), die Leber (Mäuse, Ratten, Hunde), die Schilddrüse und die Hirnanhangdrüse (Ratten), die Niere (Mäuse, Hunde), das hämatopoetische System (Mäuse, Ratten, Hunde) und das Gerinnungssystem (Ratten).