Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)
In der 4- und 13wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten wurden klinische Zeichen, reduziertes Körpergewicht, reduziertes Nebenhoden- und Prostatagewicht und mikroskopische Veränderungen der Hoden, Nebenhoden, des Magens und der Haut festgestellt. Nach einer vierwöchigen behandlungsfreien Phase wurde eine partielle Reversibilität dieser Befunde verzeichnet. Zusätzlich wurden in der 13wöchigen Toxizitätsstudie an Ratten bei Dosen ≥100 mg/kg/Tag reversible klinisch-pathologische Veränderungen beobachtet. In der 4-wöchigen Studie konnte kein NOAEL (no observed adverse effect level) festgelegt werden. Der in der 13-wöchigen Studie ermittelte NOAEL war höher als das 10-Fache der therapeutischen Exposition im Menschen.
In den 4- und 13wöchigen Toxizitätsstudie an Affen wurden vereinzelt/sporadisch Episoden von Erbrechen und Durchfall sowie Augenläsionen beobachtet bei einer Exposition, die leicht über der therapeutischen Exposition im Menschen lag. Die Augenläsionen waren partiell reversibel und bestanden aus einer Trennung oder Ablösung der Retina zwischen der äusseren Stäbchen- und Zapfenschicht und dem retinalen Pigmentepithel unter Beteiligung der Fovea im Zentrum der Makula. Diese Beobachtung war mit den beim Menschen als Chorioretinopathia centralis serosa oder Retinopathia centralis serosa beschriebenen Veränderungen vergleichbar.
Mutagenität
Encorafenib erwies sich in folgenden Testsystemen als nicht genotoxisch: In vitro im bakteriellen Rückmutationstest bis zu einer Konzentration von 5000 µg/Platte (mit und ohne metabolische Aktivierung), im In-Vitro-Chromosomenaberrationstest mit menschlichen Lymphozyten bis zu 400 µg/ml (ohne metabolische Aktivierung) bzw. bis 550 µg/ml (mit metabolischer Aktivierung) sowie im In-Vivo-Mikronukleustest in der Ratte bis zu einer oralen Dosis von 2000 mg/kg.
Kanzerogenität
Es wurden keine Untersuchungen zum kanzerogenen Potenzial durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Mit Encorafenib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. In der 13wöchigen Studie zur Toxizität an Ratten führte die Anwendung von Encorafenib in einer Dosierung von 6 mg/kg/Tag (mehr als das 5-Fache der therapeutischen Exposition im Menschen) zu Tubulusdegeneration und Oligo- oder Aspermie. Nach einer vierwöchigen Behandlungspause wurden in der höchsten Dosisstufe (60 mg/kg/Tag) Anzeichen einer Reversibilität festgestellt.
In der Studie zur embryofetalen Entwicklung an Ratten induzierte Encorafenib bei einer oralen Dosierung von 20 mg/kg/Tag eine fötale Toxizität mit niedrigerem Fetengewicht und verzögerter Skelettentwicklung. Es gab in keiner Dosisstufe Hinweise auf Embryoletalität oder Teratogenität.
In der Studie zur embryofetalen Entwicklung an Kaninchen induzierte Encorafenib bei einer oralen Dosierung von 75 mg/kg/Tag eine fötale Toxizität mit niedrigerem Fetengewicht und vorübergehenden Veränderungen in der Skelettentwicklung. Bei einigen Feten wurde eine Erweiterung des Aortenbogens festgestellt, die gegenüber den historischen Kontrolldaten erhöht war.
Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)
Encorafenib war in vitro im 3T3-NRU(Neutral Red Uptake)-Test phototoxisch. Encorafenib wirkte in vivo im Sensibilisierungstest an der Maus nicht sensibilisierend.