Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Systemorganklasse (gemäss MedDRA) und Häufigkeitskategorien aufgeführt, die in klinischen Studien und/oder nach der Markteinführung unter der Anwendung von Burosumab beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei gemäss folgender Konvention definiert sind: sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1000, < 1/100), selten (≥ 1/10'000, < 1/1000), sehr selten (< 1/10’000) und nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die bei pädiatrischen Patienten während bis zu 64 Behandlungswochen in klinischen Studien gemeldet wurden, waren Reaktionen an der Injektionsstelle (56%), Husten (56%), Kopfschmerzen (50%), Fieber (43%) und Schmerzen in einer Extremität (40%).
Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen bei pädiatrischen Patienten (Alter > 1 Jahr)

1Zahnabszess umfasst: Zahnabszess, Zahninfektion und Zahnschmerzen
2Erniedrigtes Vitamin D umfasst: Vitamin D-Mangel, 25-Hydroxycholecalciferol im Blut erniedrigt und Vitamin D erniedrigt
3Erhöhte Phosphorwerte im Blut umfasst: Erhöhte Phosphorwerte im Blut und Hyperphosphatämie
4Schwindel umfasst: Schwindelgefühl und Schwindelgefühl bei Belastung
5Husten umfasst: Husten und Husten mit Auswurf
6Ausschlag umfasst: Ausschlag, erythematöser Hautausschlag, Ausschlag generalisiert, Ausschlag mit Juckreiz, Ausschlag makulo-papulös und Ausschlag pustulös
7Reaktion an der Injektionsstelle umfasst: Reaktion an der Injektionsstelle, Erythem an der Injektionsstelle, Jucken an der Injektionsstelle, Schwellung an der Injektionsstelle, Schmerzen an der Injektionsstelle, Ausschlag an der Injektionsstelle, blauer Fleck an der Injektionsstelle, Verfärbung an der Injektionsstelle, Beschwerden an der Injektionsstelle, Injektionsstelle Hämatom, Blutung an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle, Makula an der Injektionsstelle und Urtikaria an der Injektionsstelle
Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei Kindern und Zusatzinformationen
Reaktionen an der Injektionsstelle
Etwa 56% der Patienten zeigten eine Reaktion an der Injektionsstelle. Die Reaktionen an der Injektionsstelle traten meist innerhalb von 1 Tag nach der Injektion des Arzneimittels auf, hielten etwa 1 bis 3 Tage an, erforderten keine Behandlung und klangen in fast allen Fällen wieder ab.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Überempfindlichkeitsreaktionen (wie Ausschlag an der Injektionsstelle, Ausschlag, Urtikaria, Gesichtsschwellung, Dermatitis) wurden von 18% der Patienten berichtet. Alle berichteten Überempfindlichkeitsreaktionen waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad, erforderten keine spezifische Behandlung und traten bei fortgesetzter Behandlung im Allgemeinen nicht erneut auf.
Immunogenität
Bei 6% der mit Burosumab behandelten Patienten wurden gegen das Arzneimittel gerichtete Antikörper (ADA, Anti-Drug Antibodies) nachgewiesen. Diese Patienten waren jedoch bereits vor der Behandlung positiv auf ADA getestet worden. Ein Zusammenhang mit einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder einem Wirksamkeitsverlust war nicht erkennbar.
Erniedrigte Vitamin D-Spiegel
Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 8% der Patienten verminderte 25-Hydroxy-Vitamin D-Spiegel (inaktives Vitamin D) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem Vitamin D. Die Plasmaspiegel konnten durch eine Ergänzung mit inaktivem Vitamin D wieder normalisiert werden.
Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten
Die häufigsten unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei erwachsenen Patienten im Verlauf klinischer Studien berichtet wurden, waren Rückenschmerzen (15%), Kopfschmerzen (13%), Zahninfektion (13%), Restless-Legs-Syndrom (12%), erniedrigtes Vitamin D (12%) und Schwindel (10%).
Tabelle 5: Unerwünschte Wirkungen bei erwachsenen Patienten

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen bei Erwachsenen und Zusatzinformationen
Reaktionen an der Injektionsstelle
Die Häufigkeit von Reaktionen an der Injektionsstelle (Reaktionen an der Injektionsstelle, Erythem, Ausschlag, Schmerzen, Pruritus und Hämatom) betrug sowohl in der Burosumab- als auch in der Placebo-Gruppe jeweils 12%. Die Reaktionen an der Injektionsstelle traten meist innerhalb von 1 Tag nach der Injektion des Arzneimittels auf, hielten etwa 1 bis 3 Tage an, erforderten keine Behandlung und klangen in fast allen Fällen wieder ab.
Überempfindlichkeitsreaktionen
Die Häufigkeit potentieller Überempfindlichkeitsreaktionen war in der mit Burosumab und der mit Placebo behandelten Gruppe vergleichbar. Alle entsprechenden Ereignisse waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad.
Hyperphosphatämie
In der doppelblinden Phase der Studie UX023-CL303 trat bei 7% der Patienten in der Burosumab-Behandlungsgruppe eine die im Prüfplan spezifizierten Kriterien für eine Dosisreduktion erfüllende Hyperphosphatämie auf (entweder ein einzelner Serumphosphatwert von mehr als 1.615 mmol/l [5.0 mg/dl] oder ein Serumphosphatwert von mehr als 1.454 mmol/l [4.5 mg/dl] [Obergrenze des Normbereichs] bei zwei verschiedenen Messungen). Im Falle einer Hyperphosphatämie erfolgte eine Dosisreduktion um 50%. Bei einem Patienten war eine zweite Dosisreduktion wegen nach wie vor bestehender Hyperphosphatämie erforderlich.
Restless-Legs-Syndrom
Bei etwa 12% der Patienten unter Burosumab und 8% der Patienten unter Placebo kam es zu einer Verschlimmerung eines zu Studienbeginn vorhandenen Restless-Legs-Syndroms bzw. zum erstmaligen Auftreten eines Restless-Legs-Syndroms.
Immunogenität
Die Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) gegen Burosumab lag insgesamt bei <10 % der Probanden, die Burosumab erhielten. Der Nachweis von Antikörpern war weder mit einer reduzierten Wirksamkeit noch mit einer Häufung unerwünschter Ereignisse oder mit Veränderungen des pharmakokinetischen Profils assoziiert.
Erniedrigte Vitamin D-Spiegel
Nach Einleitung der Behandlung mit Burosumab wurden bei ca. 12% der Patienten verminderte 25-Hydroxy-Vitamin D-Spiegel (inaktives Vitamin D) im Serum beobachtet, möglicherweise aufgrund einer erhöhten Umwandlung zu aktiviertem Vitamin D. Die Plasmaspiegel konnten durch eine Ergänzung mit inaktivem Vitamin D wieder normalisiert werden.
Spinalkanalstenose
Eine Spinalkanalstenose stellt bei Erwachsenen eine Komplikation des XLH dar, auch über Fälle mit Rückenmarkskompression wurde berichtet. In den Phase II/III-Studien bei Erwachsenen (n = 176) mussten sich insgesamt 6 Patienten einer Wirbelsäulenoperation unterziehen. Bei den meisten Fällen schien eine Progression einer vorbestehenden Spinalkanalstenose beteiligt zu sein. Es ist nicht bekannt, ob die Therapie mit Burosumab eine Spinalkanalstenose oder eine Rückenmarkskompression verschlimmern kann.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.