Pharmakokinetik

Klinisch relevante geschlechtsspezifische Unterschiede in der Pharmakokinetik von Olmesartan wurden nicht beobachtet.
Fixe Dosiskombination
Nach oraler Gabe von Olmesartanmedoxomil und Hydrochlorothiazid in Kombination betrug die durchschnittliche Zeit bis zum Erreichen der maximalen Konzentrationen von Hydrochlorothiazid 1.5 - 2 Stunden.
Die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid ist um etwa 20% vermindert, wenn es zusammen mit Olmesartanmedoxomil verabreicht wird; diese mässige Verminderung hat jedoch keine klinische Relevanz. Die Kinetik von Olmesartan wird durch die gleichzeitige Verabreichung von Hydrochlorothiazid nicht beeinflusst.
Absorption
Olmesartanmedoxomil
Olmesartanmedoxomil ist ein Prodrug. Es wird während der Resorption aus dem Gastrointestinaltrakt durch Esterasen in der Darmmukosa und im Pfortaderblut schnell in den pharmakologisch aktiven Metaboliten Olmesartan umgewandelt. Es wurde kein intaktes Olmesartanmedoxomil oder intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder in den Exkrementen gefunden.
Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Olmesartan aus einer Tablettenzubereitung betrug 25.6%.
Die durchschnittliche maximale Plasmakonzentration (Cmax) von Olmesartan wird innerhalb von etwa 2 Stunden nach oraler Gabe von Olmesartanmedoxomil erreicht, und die Olmesartan-Plasmakonzentrationen steigen annähernd linear mit Erhöhung der oralen Einzeldosen bis zu etwa 80 mg.
Nahrung hatte eine minimale Wirkung auf die Bioverfügbarkeit von Olmesartan. Daher kann Olmesartanmedoxomil mit oder ohne Nahrung verabreicht werden.
Hydrochlorothiazid
Bei oraler Verabreichung von Hydrochlorothiazid beträgt die Bioverfügbarkeit ca. 70%. Veränderungen in der Absorption infolge Fasten oder Nahrungsaufnahme sind von geringer klinischer Bedeutung. Bei Herzinsuffizienz ist die Absorption vermindert.
Nach oraler Einnahme einer Einzeldosis werden mittlere Maximalkonzentrationen im Plasma durchschnittlich nach 2 h erreicht. Innerhalb des therapeutischen Dosierungsbereichs ist die systemische Verfügbarkeit von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.
Distribution
Olmesartanmedoxomil
Olmesartan wird stark an Plasmaprotein (99.7%) gebunden, jedoch ist das Potential für klinisch signifikante verdrängungsvermittelte Wechselwirkungen zwischen Olmesartan und anderen stark proteingebundenen zusätzlich verabreichten Arzneimitteln niedrig (was auch durch das Fehlen einer klinisch signifikanten Wechselwirkung zwischen Olmesartanmedoxomil und Warfarin bestätigt wird). Die Bindung von Olmesartan an Blutzellen ist unwesentlich. Das mittlere Verteilungsvolumen nach intravenöser Gabe ist niedrig (16 - 29 l).
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid ist zu 68% an Plasmaproteine gebunden und das scheinbare Verteilungsvolumen beträgt 0.83 – 1.14 l/kg.
Metabolismus
Olmesartanmedoxomil
Nach Gabe einer oralen Einzeldosis von 14C-markiertem Olmesartanmedoxomil wurden 10 – 16% der zugeführten Radioaktivität im Urin ausgeschieden (der weitaus grösste Teil innerhalb von 24 Stunden nach Verabreichung); der Rest der wiedergefundenen Radioaktivität wurde im Stuhl ausgeschieden. Ausgehend von der systemischen Verfügbarkeit von 25.6% lässt sich berechnen, dass das resorbierte Olmesartan sowohl renal (ca. 40%) als auch hepatobiliär (ca. 60%) ausgeschieden wird. Die gesamte wiedergefundene Radioaktivität wurde als Olmesartan identifiziert. Es wurde kein intaktes Olmesartanmedoxomil oder die intakte Medoxomil-Seitenkette im Plasma oder den Ausscheidungen gefunden. Es wurde kein weiterer bedeutender Metabolit nachgewiesen. Die enterohepatische Rückresorption von Olmesartan ist minimal. Da ein grosser Anteil von Olmesartan über die Galle ausgeschieden wird, ist die Anwendung bei Patienten mit Gallenobstruktion kontraindiziert (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).
Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Olmesartan schwankte zwischen 10 und 15 Stunden nach oraler Mehrfachdosierung. Der Steady State wurde nach wenigen Einnahmen erreicht und nach 14-tägiger Mehrfachgabe keine weitere Kumulation festgestellt. Die Gesamt-Plasmaclearance lag im Allgemeinen bei 1.3 l/h (CV 19%) und war verglichen mit der Leberdurchblutung (ca. 90 l/h) relativ niedrig. Die renale Clearance betrug etwa 0.5 – 0.7 l/h und war unabhängig von der Dosis.
Hydrochlorothiazid
Hydrochlorothiazid wird nicht metabolisiert und wird fast vollständig als unveränderter Wirkstoff im Urin ausgeschieden. Etwa 60% der oralen Dosis werden innerhalb von 48 Stunden als unveränderter Wirkstoff ausgeschieden. Die renale Clearance beträgt etwa 250 - 300 ml/min. Die terminale Eliminationshalbwertszeit von Hydrochlorothiazid beträgt 10 – 15 Stunden.
Elimination
Olmesartanmedoxomil
Siehe Rubrik «Metabolismus».
Hydrochlorothiazid
Siehe Rubrik «Metabolismus».
Kinetik spezieller Patientengruppen
Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)
Olmesartanmedoxomil
Bei Hochdruckpatienten war die AUC von Olmesartan im Steady State bei älteren Patienten (65 - 75 Jahre) im Vergleich zu einer jüngeren Gruppe um ca. 35% erhöht, bei sehr alten Patienten (≥75 Jahre) um ca. 44% (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).
Hydrochlorothiazid
Daten in begrenzter Menge deuten darauf hin, dass die systemische Clearance von Hydrochlorothiazid sowohl bei gesunden als auch bei hypertensiven älteren Personen im Vergleich zu jungen gesunden Probanden vermindert ist.
Nierenfunktionsstörungen
Olmesartanmedoxomil
Bei Patienten mit leichter, mässiger bzw. starker Einschränkung der Nierenfunktion stieg die AUC im Steady State im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe um 62%, 82% bzw. 179% (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance < 30 ml/Min.) wird Olmesartanmedoxomil nicht empfohlen.
Hydrochlorothiazid
Bei Nierenfunktionsstörungen sind die mittleren Maximalkonzentrationen im Plasma und die AUC-Werte von Hydrochlorothiazid erhöht und die Ausscheidung im Urin verringert. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 70 ml/min) ist die mittlere Halbwertszeit der Elimination fast verdoppelt; die renale Clearance von Hydrochlorothiazid ist beträchtlich vermindert.
Leberfunktionsstörungen
Olmesartanmedoxomil
Nach oraler Einzelgabe lagen die AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit leicht bzw. mässig eingeschränkter Leberfunktion um 6% und 65% höher als bei der ihr gegenübergestellten gesunden Kontrollgruppe. Der ungebundene Anteil von Olmesartan lag 2 Stunden nach der Einnahme bei gesunden Personen bei 0.26%, bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion bei 0.34% und bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion bei 0.41%. Nach wiederholter Gabe lagen die mittleren AUC-Werte für Olmesartan bei Patienten mit mässig eingeschränkter Leberfunktion ebenfalls um 65% höher als bei der entsprechenden gesunden Kontrollgruppe. Die mittleren maximalen Plasmakonzentrationen (Cmax) von Olmesartan waren zwischen Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion und gesunden Personen vergleichbar. Für Patienten mit mässig oder stark eingeschränkter Leberfunktion wird eine Anfangsdosis von 10 mg Olmesartanmedoxomil einmal täglich empfohlen; die maximale Dosierung sollte 20 mg einmal täglich nicht überschreiten.
Es liegt keine Untersuchung zu Olmesartanmedoxomil bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion vor (siehe Rubriken «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
Hydrochlorothiazid
Eine eingeschränkte Leberfunktion hat keinen signifikanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Hydrochlorothiazid.