Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein
Cladribin wird nicht empfohlen bei Patienten mit inaktiver Erkrankung oder bei stabilem Verlauf unter etablierter Therapie.
Aus der bisherigen Langzeitnachbeobachtung von mit Cladribin behandelten Patienten geht nicht hervor, ob das Malignomrisiko erhöht ist. Patienten müssen vor Behandlungsbeginn über die Risiken einer Therapie und die Unsicherheit hinsichtlich der Auswahl einer adäquaten Anschlussbehandlung aufgeklärt werden und diesem Vorgehen zustimmen.
Cladribin wird als Monotherapie verabreicht.
Bislang stehen keine ausreichenden Daten von mehr als 2 Behandlungsphasen mit Cladribin zur Verfügung. Es dürfen nicht mehr als 2 jährliche Behandlungsphasen während 4 Jahren verabreicht werden. Das Ausmass der Wirkung hinsichtlich der Reduktion der Schubhäufigkeit und Verzögerung der Behinderungsprogression scheint nach 2 Behandlungsphasen in den Jahren 1 und 2 mit Cladribin 3.5 mg/kg KG in den Jahren 3 und 4 erhalten zu bleiben. Die Möglichkeit einer additiven Wirkung auf das Immunsystem ist ebenfalls zu berücksichtigen, wenn immunmodulierende oder immunsuppressive Arzneimittel nach einer Behandlung mit Mavenclad angewendet werden (siehe Abschnitt «Umstellung auf Cladribin sowie von Cladribin auf andere Arzneimittel»).
Mit Cladribin behandelten Patienten müssen die Packungsbeilage, die Patientenkarte und der Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.
Hämatologische Überwachung
Der Wirkmechanismus von Cladribin steht in direktem Zusammenhang mit einer Verminderung der Lymphozytenzahl. Die Wirkung auf die Lymphozytenzahl ist dosisabhängig. In klinischen Studien wurde auch eine Verminderung der Neutrophilenzahl, der Erythrozytenzahl, des Hämatokrits, des Hämoglobins oder der Thrombozytenzahl im Vergleich zu den Ausgangswerten beobachtet, jedoch bleiben diese Parameter gewöhnlich innerhalb des Normalbereichs.
Additive hämatologische unerwünschte Wirkungen sind möglicherweise zu erwarten, wenn Cladribin vor oder gleichzeitig mit anderen Wirkstoffen angewendet wird, die das hämatologische Profil beeinflussen (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Die Lymphozytenzahl muss bestimmt werden
·vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 1,
·vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad in Jahr 2,
·2 und 6 Monate nach Behandlungsbeginn in jedem Behandlungsjahr. Falls die Lymphozytenzahl weniger als 500 Zellen/mm3 beträgt, sollte sie aktiv überwacht werden, bis die Werte wieder ansteigen.
Zu Behandlungsentscheidungen, die auf der Lymphozytenzahl des Patienten basieren, siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und im folgenden Unterabschnitt «Infektionen».
Infektionen
Cladribin kann die körpereigene Immunabwehr schwächen und die Wahrscheinlichkeit für Infektionen erhöhen. Schwerwiegende, schwere und opportunistische Infektionen - einschliesslich Ereignisse mit tödlichem Verlauf - wurden unter der Behandlung mit Mavenclad beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Vor Einleitung einer Cladribin-Therapie sind eine HIV-Infektion, eine aktive Tuberkulose und eine aktive Hepatitis auszuschliessen (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Latente Infektionen, einschliesslich Tuberkulose oder Hepatitis, können aktiviert werden. Daher muss vor Therapiebeginn in Jahr 1 und Jahr 2 ein Screening auf latente Infektionen, vor allem auf Tuberkulose und Hepatitis B und C, erfolgen. Der Beginn der Behandlung mit Mavenclad sollte verschoben werden, bis die Infektion angemessen behandelt wurde.
Auch bei Patienten mit einer akuten Infektion sollte solange mit dem Beginn der Behandlung mit Cladribin gewartet werden, bis die Infektion erfolgreich behandelt worden ist.
Bei Patienten ohne anamnestisch bekannte Exposition gegenüber dem Varicella-Zoster-Virus ist besondere Vorsicht geboten. Vor Beginn der Cladribin-Therapie wird eine Impfung von Antikörper-negativen Patienten gemäss der lokalen Standardpraxis empfohlen. Der Behandlungsbeginn mit Mavenclad sollte um 4 bis 6 Wochen verschoben werden, damit die Impfung ihre volle Wirkung entfalten kann. Bei Patienten unter Cladribin war die Inzidenz von Herpes Zoster erhöht. Sinkt die Lymphozytenzahl unter 200 Zellen/mm3, ist während der Grad-4-Lymphopenie eine Herpesprophylaxe gemäss der lokalen Standardpraxis in Erwägung zu ziehen (siehe Abschnitt »Unerwünschte Wirkungen»).
Patienten mit Lymphozytenzahlen unter 500 Zellen/mm3 sind hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Infektionen, insbesondere Herpes Zoster, aktiv zu überwachen. Falls diese auftreten, ist eine antiinfektiöse Therapie, wie klinisch angezeigt, einzuleiten. Eine Unterbrechung oder Verschiebung der Gabe von Mavenclad ist in Betracht zu ziehen, bis die Infektion vollständig ausgeheilt ist.
Nach parenteraler Gabe von Cladribin bei Patienten, die aufgrund einer Haarzellleukämie ein anderes Behandlungsregime erhielten, wurden Fälle einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) berichtet.
In den klinischen Studien zu Cladribin bei MS (1976 Patienten, 8650 Patientenjahre) wurde über keinen Fall einer PML berichtet. Jedoch sollte vor Beginn der Mavenclad-Therapie, eine Eingangsuntersuchung mittels Magnetresonanztomographie (MRT) erfolgen (üblicherweise innerhalb von 3 Monaten). Dies wird besonders empfohlen, wenn Patienten von anderen Arzneimitteln gegen MS umgestellt werden.
Maligne Erkrankungen
Cladribin interferiert mit der DNA-Synthese und wirkt immunsuppressiv. Folglich kann das Malignitätsrisiko erhöht sein. In klinischen Studien wurden bei mit Cladribin behandelten Patienten häufiger maligne Erkrankungen beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten. Dies umfasste unter anderem Haut-, Ovar-, Schilddrüsen-, Brust- oder Pankreaskarzinome (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Anwendung von Mavenclad bei MS-Patienten mit aktiven malignen Erkrankungen ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Vor Beginn der Behandlung mit Mavenclad sollte bei Patienten, bei denen schon einmal maligne Erkrankungen aufgetreten sind, eine individuelle Nutzen-Risiko-Beurteilung erfolgen. Patienten, die mit Mavenclad behandelt werden, sollten angewiesen werden, die Standardleitlinien für Krebsvorsorgeuntersuchungen zu beachten.
Leberfunktion
Leberschäden, einschliesslich schwerer Fälle, wurden bei Patienten, die mit Mavenclad behandelt wurden, berichtet, insbesondere bei abnormalen Lebertests in der Anamnese und/oder gleichzeitiger oder früherer Behandlung mit Medikamenten mit bekannter Lebertoxizität, wie z.B. Isoniazid oder Methylprednisolon. Der zeitliche Abstand zwischen dem Auftreten einer gestörten Leberfunktion und dem Beginn der Mavenclad-Therapie war variabel, meist entwickelten sich die Veränderungen aber innerhalb von vier bis acht Wochen nach Therapiebeginn.
Bei Patienten sollen daher Serum-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und Gerinnungsparameter (z.B. aPTT und INR) vor Beginn der ersten und zweiten Behandlungswoche in Jahr 1, zwei Monate nach Behandlungsbeginn in Jahr 1 und vor der ersten Behandlungswoche in Jahr 2 bestimmt werden (siehe Abschnitt «Dosierung / Anwendung»).
Wenn ein Patient klinische Anzeichen entwickelt, einschliesslich ungeklärter Erhöhungen der Leberenzyme oder Symptome, die auf eine Leberfunktionsstörung hindeuten (z.B. ungeklärte Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Müdigkeit, Anorexie oder Gelbsucht und/oder dunkler Urin), sind umgehend weitergehende laborchemische und klinische Untersuchungen im Hinblick auf eine Leberfunktionsstörung in die Wege zu leiten und die Behandlung mit Mavenclad gegebenenfalls zu unterbrechen bzw. abzubrechen.
Patienten mit Lebererkrankungen
Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.
Auch wenn die Bedeutung der Leberfunktion bei der Eliminierung von Cladribin als vernachlässigbar anzusehen ist (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»), wird aufgrund fehlender Erfahrung die Anwendung von Mavenclad bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Score > 6) nicht empfohlen. Patienten mit bekannten abnormalen Lebertests in der Anamnese bedürfen der intensivierten klinischen und laborchemischen Überwachung unter einer Mavenclad-Therapie, da in diesen Fällen ein erhöhtes Risiko für hepatische Nebenwirkungen beobachtet worden ist.
Verhütung
Vor Behandlungsbeginn sowohl in Jahr 1 als auch in Jahr 2 sollten Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer, die zeugungsfähig sind, über die Möglichkeit eines schwerwiegenden Risikos für den Fötus und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode informiert werden (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Cladribin und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern (siehe Abschnitt «Schwangerschaft/Stillzeit»).
Männliche Patienten müssen während der Behandlung mit Cladribin sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt.
Bluttransfusionen
Bei Patienten, die Bluttransfusionen benötigen, wird empfohlen, vor der Transfusion die zellulären Blutbestandteile zu bestrahlen, um eine transfusionsbedingte Graft-versus-Host-Disease zu verhindern. Es ist angeraten, einen Hämatologen hinzuzuziehen.
Umstellung auf Cladribin sowie von Cladribin auf andere Arzneimittel
Bei Patienten, die bereits zuvor mit immunmodulierenden oder immunsuppressiven Arzneimitteln behandelt wurden, sollten vor Beginn der Behandlung mit Mavenclad der Wirkmechanismus und die Wirkungsdauer des anderen Arzneimittels berücksichtigt werden (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Die Möglichkeit einer additiven Wirkung auf das Immunsystem ist ebenfalls zu berücksichtigen, wenn solche Arzneimittel nach einer Behandlung mit Mavenclad angewendet werden (siehe Abschnitt «Interaktionen»).
Bei Umstellung von einem anderen MS-Arzneimittel mit dem Risiko des Auftretens einer PML sollte eine Eingangsuntersuchung mittels MRT erfolgen (siehe vorheriger Unterabschnitt «Infektionen»).
Patienten mit Nierenerkrankungen
Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.
Bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 60 bis 89 ml/min) wird eine Dosisanpassung nicht als erforderlich angesehen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist nicht erwiesen. Mavenclad darf daher bei diesen Patienten nicht angewendet werden (siehe Abschnitt «Kontraindikationen»).
Fructose-Intoleranz
Mavenclad enthält Sorbitol. Daher sollten Patienten mit Fructose-Intoleranz Mavenclad nicht einnehmen.