Interaktionen

Abemaciclib wird überwiegend durch CYP3A4 metabolisiert.
Wirkung von Verzenios auf andere Arzneimittel
Mögliche Wirkungen von Abemaciclib auf die Pharmakokinetik anderer Substanzen
Arzneimittel, die Substrate von CYP-Enzymen sind
Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Inhibition von CYP3A4, 2D6, 2C19, 2C9, 2C8, 2B6 oder 1A2.
Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite führen in vitro bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Induktion von CYP1A2, CYP2B6 oder CYP3A. In vitro führten Abemaciclib und seine zirkulierenden aktiven Metabolite zur Down-Regulation der mRNA von CYPs, einschliesslich CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4. Der Mechanismus dieser Down-Regulation ist nicht bekannt.
In einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie bei Frauen mit Krebserkrankung führte die Mehrfachgabe von Abemaciclib (200 mg zweimal täglich über 7 Tage) nicht zu klinisch relevanten Veränderungen der Pharmakokinetik von CYP1A2 (Koffein), CYP2C9 (S-Warfarin), CYP2D6 (Dextromethorphan) und CYP3A4-Substraten (Midazolam).
Die klinischen Auswirkungen der Down-Regulation von CYP2C8 und CYP2B6 sind nicht bekannt.
Abemaciclib ist ein Substrat von CYP3A4, Veränderungen der Pharmakokinetik von Abemaciclib in Abhängigkeit der Zeit als Folge einer Autoinhibition des eigenen Metabolismus wurden nicht beobachtet.
Substanzen, die Substrate von Transportern sind
Abemaciclib und seine zirkulierenden Hauptmetabolite führen bei klinisch relevanten Konzentrationen nicht zur Hemmung der hepatischen Aufnahme (Uptake)-Transporter OCT1, OATP1B1 und OATP1B3 bzw. der renalen Uptake-Transporter OAT1 und OAT3.
Abemaciclib und seine aktiven Hauptmetabolite hemmen die renalen Transporter OCT2, MATE1 und MATE2-K bei Konzentrationen, die mit den zugelassenen empfohlenen Dosierungen erreicht werden können. Der in klinischen Studien mit Abemaciclib beobachtete Anstieg des Serum-Kreatinins beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung der tubulären Sekretion des Kreatinins über OCT2, MATE1 und MATE2-K. In vivo können Interaktionen von Abemaciclib mit klinisch relevanten Substraten dieser Transporter wie Kreatinin auftreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
In einer klinischen Arzneimittel-Wechselwirkungsstudie bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Anwendung einer Einzeldosis von 1000 mg Metformin, einem klinisch relevanten Substrat von renalen OCT2, MATE1 und MATE2-K Transportern, mit einer Einzeldosis von 400 mg Abemaciclib zu einer Erhöhung der AUC0-INF von Metformin um 37% und Cmax um 22% im Verhältnis zu Metformin alleine. Abemaciclib reduzierte die renale Clearance und die renale Sekretion von Metformin um 45% und 62% im Vergleich zu Metformin alleine, ohne Wirkung auf die glomeruläre Filtrationsrate (GFR), gemessen anhand von Iohexol-Clearance und Cystatin C im Serum.
Bei gesunden Probanden führte die gleichzeitige Gabe einer Einzeldosis von 400 mg Abemaciclib und dem P-Glycoprotein (P-gp) Substrat Loperamid zu einem Anstieg der Plasma-Exposition von Loperamid um 9% auf Basis von AUC0-∞ sowie um 35% auf Basis von Cmax. Dies wurde nicht als klinisch relevant angesehen. Dennoch können auf Basis der in vitro mit Abemaciclib beobachteten Hemmung des P-gp und des Breast Cancer Resistance Proteins (BCRP) bei Substraten dieser Transporter in vivo Interaktionen mit Abemaciclib auftreten.
Vorsicht und ein Monitoring der Toxizität wird während der gleichzeitigen Behandlung mit sensitiven Substraten von P-gp oder BCRP, die eine geringe therapeutische Breite haben, wie z. B. Digoxin und Dabigatran empfohlen. Empfindliche Substrate von P-gp oder BCRP, die keine enge therapeutische Breite haben, so wie Simvastatin, Atorvastatin, Pitavastatin, Pravastatin und Rosuvastatin, dürfen eingesetzt werden, aber mit Vorsicht.
In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Brustkrebs wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen zwischen Abemaciclib und Anastrozol, Fulvestrant, Exemestan, Letrozol oder Tamoxifen festgestellt.
Es ist zurzeit unbekannt, ob Abemaciclib die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Verhütungsmittel reduziert. Daher sollte zusätzlich eine Barrieremethode verwendet werden.
Wirkung anderer Arzneimittel auf Verzenios
Mögliche Wirkungen anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Abemaciclib
CYP3A4-Inhibitoren
Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten ansteigen lassen. Bei Patientinnen mit fortgeschrittener und/oder metastasierter Tumorerkrankung führte die gleichzeitige Anwendung des CYP3A4-Inhibitors Clarithromycin zu einem 3.4-fachen Anstieg der Plasma-Exposition (AUC) von Abemaciclib und einem 2.2-fachen Anstieg der kombinierten Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten. Wenn starke CYP3A4-Inhibitoren wie beispielsweise Clarithromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Lopinavir/Ritonavor, Posaconazol oder Voriconazol gleichzeitig verabreicht werden müssen, ist die Dosis von Abemaciclib zu reduzieren (siehe «Dosierung/Anwendung»). Der Verzehr von Grapefruits und das Trinken von Grapefruitsaft sind zu vermeiden.
Bei gleichzeitiger Gabe von moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte jedoch ein engmaschiges Monitoring der Toxizität erfolgen.
CYP3A4-Induktoren
Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit CYP3A4-Induktoren wie beispielsweise Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin und Johanniskrautpräparate kann die Plasmakonzentrationen von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten absinken lassen. Die gleichzeitige Anwendung von Abemaciclib mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin liess die Plasma-Exposition von Abemaciclib und seinen aktiven Metaboliten auf Basis von AUC0-∞ um 77% absinken, auf Basis von Cmax betrug der Rückgang 45%. Die gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Induktoren ist zu vermeiden (siehe «Dosierung/Anwendung»).
P-gp- und BCRP-Inhibitoren
Abemaciclib ist Substrat von P-gp und BCRP. Die Wirkungen einer Hemmung von P-gp oder BCRP auf die Pharmakokinetik von Abemaciclib wurden nicht untersucht.
Inhibitoren hepatischer Aufnahmetransporter
Abemacilib und seine aktiven Hauptmetaboliten sind keine Substrate der hepatischen Aufnahmetransporter OCT1, OATP1B1 oder OATP1B3.