Pharmakokinetik

Absorption
Nach oraler Anwendung von Biktarvy werden maximale Bictegravir-Plasmakonzentrationen 2,0-4,0 Stunden nach Verabreichung erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Bictegravir wurde nicht bestimmt. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Anwendung von Biktarvy mit einer moderat fetthaltigen Mahlzeit (ca. 600 kcal, 27% Fett) oder einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer Erhöhung der AUC-Werte von Bictegravir (um 24%). Diese Veränderung wird als klinisch nicht bedeutsam erachtet.
Nach oraler Verabreichung von Biktarvy mit oder ohne Essen an HIV-1infizierte Erwachsene waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter von Bictegravir nach Mehrfachdosen (CV%) Cmax = 6,15 µg/ml (22,9%), AUCtau = 102 µg•h/ml (26,9%) und Ctrough = 2,61 µg/ml (35,2%).
Emtricitabin wird nach oraler Anwendung rasch und extensiv absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 1,5-2,0 Stunden nach Verabreichung von Biktarvy erreicht werden. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Emtricitabin als 200-mg-Kapsel betrug 93%. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der 10mg/ml-Emtricitabin-Lösung zum Einnehmen betrug 75%. Die Einnahme von Emtricitabin mit Essen hatte keine Auswirkung auf die systemische Emtricitabin-Exposition.
Nach oraler Verabreichung von Biktarvy mit oder ohne Essen an HIV-1infizierte Erwachsene waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter bei Mehrfachdosis (CV%) von Emtricitabin Cmax = 2,13 µg/ml (34,7%), AUCtau = 12,3 µg•h/ml (29,2%) und Ctrough = 0,096 µg/ml (37,4%).
Tenofoviralafenamid wird nach oraler Anwendung rasch absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 0,5-2,0 Stunden nach Verabreichung von Biktarvy erreicht werden. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Anwendung von Tenofoviralafenamid mit einer moderat fetthaltigen Mahlzeit (ca. 600 kcal, 27% Fett) und einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer Erhöhung der AUClast-Werte um 48% bzw. 63%. Diese geringen Veränderungen werden als klinisch nicht bedeutsam erachtet.
Nach oraler Verabreichung von Biktarvy mit oder ohne Essen an HIV-1infizierte Erwachsene waren die mittleren pharmakokinetischen Parameter bei Mehrfachdosis (CV%) von Tenofoviralafenamid Cmax = 0,121 µg/ml (15,4%) und AUCtau = 0,142 µg•h/ml (17,3%).
Distribution
Bictegravir
Die Invitro-Bindung von Bictegravir an humane Plasmaproteine (primär humanes Serumalbumin) lag bei > 99% (freie Fraktion ca. 0,25%). Das Verhältnis von Blut- zu Plasmakonzentration von Bictegravir betrug in vitro 0,64.
Emtricitabin
Die Invitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei < 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma- zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma- zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.
Tenofoviralafenamid
Die Exvivo-Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%. Die Invitro-Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine lag bei < 0,7% und war im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig.
Distributionsstudien an Hunden zeigten 24 Stunden nach Verabreichung von [14C]-TAF eine 5,7- bis 15-fach höhere [14C]-Radioaktivität in lymphatischen Geweben (iliakale, axilläre, inguinale und mesenteriale Lymphknoten sowie Milz) im Vergleich zu einer äquivalenten Dosis von [14C]-TDF.
Metabolismus
Bictegravir
Die Metabolisierung ist der wichtigste Eliminationsweg für Bictegravir beim Menschen und betrifft > 90% der absorbierten oralen Dosis. Invitro-Phänotypisierungsstudien haben gezeigt, dass Bictegravir primär durch CYP3A und UGT1A1 metabolisiert wird. Insgesamt wurden 20 Metaboliten von Bictegravir identifiziert. Nach einer oral verabreichten Einzeldosis von [14C]-Bictegravir machte unverändertes Bictegravir 60% und die beiden Metaboliten Hydroxy-GS-9883-Sulfat und GS-9883-Glucuronid 17,7% und 7,6% der radioaktiven Spezies im Plasma aus.
Sechzig Prozent der radioaktiven Dosis wurden in den Fäzes ausgeschieden: 31% der Dosis als unveränderte Ausgangssubstanz und 13% der Dosis als Desfluoro-Hydroxy-BIC-Zystein-Konjugat. Weitere weniger wichtige oxidative Metaboliten waren in den Fäzes vorhanden. Fünfunddreissig Prozent der Dosis wurde im Urin ausgeschieden, primär als Glukuronid von Bictegravir (21% der Dosis) und in Form von 19 weiteren weniger wichtigen oxidativen Metaboliten und ihren Phase-II-Konjugaten. Die renale Ausscheidung der unveränderten Ausgangssubstanz war minimal (3,6% der Dosis).
Emtricitabin
Nach Verabreichung von [14C]-FTC wurde die Emtricitabin-Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden. Dreizehn Prozent der Dosis lagen im Urin in Form von drei vermeintlichen Metaboliten vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4% der Dosis). Es wurden keine anderen Metaboliten identifiziert.
Tenofoviralafenamid
Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft > 80% einer oralen Dosis. Invitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und anderen HIV-Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 25 mg Tenofoviralafenamid zu > 4-fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu > 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil.
In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.
Elimination
Bictegravir
Bictegravir wird primär über Metabolisierung durch die Leber eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Bictegravir ist von untergeordneter Bedeutung (ca. 3,6% der Dosis). Die Plasmahalbwertzeit von Bictegravir betrug 17,3 Stunden.
Emtricitabin
Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl über glomeruläre Filtration als auch über aktive tubuläre Sekretion. Die Plasmahalbwertzeit von Emtricitabin lag bei etwa 10 Stunden.
Tenofoviralafenamid
Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metaboliten. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da < 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150-180 Stunden.
Linearität/Nichtlinearität
Die Pharmakokinetik von Bictegravir ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 100 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis. Nach wiederholter Gabe im Dosisbereich bis 300 mg oder Einzelgabe bis 600 mg nimmt die Exposition von Bictegravir weniger als dosisproprotional zu. Die Pharmakokinetik von Emtricitabin ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 200 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis. Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit
In Populationsanalysen mit gepoolten Pharmakokinetikdaten aus Studien mit Erwachsenen wurden keine klinisch relevanten Unterschiede aufgrund des Alters, des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für die Bictegravir-, Emtricitabin- oder Tenofoviralafenamid-Expositionen identifiziert. Zu Patienten > 65 Jahren lagen allerdings nur limitierte Daten vor. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten.
Leberfunktionsstörungen
Bictegravir: Bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung (Klasse B nach Child-Pugh) war die mittlere systemische Exposition von Bictegravir 41% niedriger als in Patienten mit normaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierte Exposition von ungebundenem (freiem) Bictegravir bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung war nur um 23% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion.
Emtricitabin: Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht; allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte.
Tenofoviralafenamid: Bei Patienten mit einer leichten (Klasse A nach Child-Pugh) oder mittelschweren (Klasse B nach Child-Pugh) Leberfunktionsstörung wurden keine klinisch relevanten Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines Metaboliten Tenofovir beobachtet. Bei Patienten mit schwerer (Klasse C nach Child-Pugh) Leberfunktionsstörung waren die Gesamt-Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir um 46% bzw. 37% niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion waren ähnlich.
Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Koinfektion
Die Pharmakokinetik von Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis-B- und/oder Hepatitis-C-Virus nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Die mittlere systemische Gesamtexposition von Bictegravir war in Probanden mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl ≥15 bis < 30ml/min) niedriger als in Probanden mit normaler Nierenfunktion (Tabelle 5). Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Bictegravir bei schwerer Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion waren jedoch ähnlich.
Die Pharmakokinetik von Emtricitabin, Tenofoviralafenamid und seinem Metaboliten Tenofovir bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis schweren Nierenfunktionsstörung wird in Tabelle 5 beschrieben.
Die Sicherheit von Biktarvy wurde bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥15 bis < 30ml/min nicht untersucht.
Tabelle 5: Pharmakokinetik bei normaler Nierenfunktion und bei verschiedenen Schweregraden der Nierenfunktionsstörung

N/A = nicht zutreffend, es liegen keine Daten vor
a N = 8; Studie GS-US-141-1479.
b Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis Bictegravir 75 mg durchgeführt.
c N = 18; Aus Studie GS-US-292-0112 mit HIV-infizierten Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion.
d Diese Studie wurde mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabine/Tenofoviralafenamid 150/150/200/10 mg q.d. durchgeführt.
e N = 11; diese HIV-infizierten Erwachsenen aus Studie GS-US-292-0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 ml/min.
f N = 18; Aus Studie GS-US-292-0112 in HIV-infizierten Erwachsenen.
g N = 10; Studie GS-US-141-1479.
h N = 5; Studie FTC-107.
i Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis Emtricitabine 200 mg durchgeführt.
j N = 14; Studie GS-US-120-0108.
k Diese Studie wurde mit einer Einzeldosis Tenofoviralafenamid 25 mg durchgeführt.
Terminale Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min)
Bei 12 Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) unter chronischer Hämodialyse, die in der Studie GS-US-292-1825 Emtricitabin + Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir + Cobicistat als Fixkombination-Tablette erhielten, war die Exposition von Emtricitabin und Tenofovir signifikant höher als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse wurden in Bezug auf die Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid keine klinisch relevanten Unterschiede gegenüber Patienten mit normaler Nierenfunktion festgestellt. In der Verlängerungsphase der Studie GS-US-292-1825 wurde bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz, die Biktarvy erhielten, im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion ein niedrigeres Bictegravir Ctrough beobachtet, aber dieser Unterschied wurde als klinisch nicht relevant angesehen. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter chronischer Hämodialyse wurden in dieser Studie keine weiteren unerwünschten Wirkungen identifiziert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).
Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Bictegravir, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte CrCl < 15 ml/min) ohne chronische Hämodialyse vor. Die Sicherheit von Biktarvy bei diesen Patienten ist nicht erwiesen.
Schwangerschaft und Postpartum
Die Bictegravir-, Emtricitabin- und Tenofoviralafenamid-Expositionen waren während der Schwangerschaft niedriger als nach der Geburt. Im Gegensatz dazu waren die Expositionen nach der Geburt im Allgemeinen höher als bei nicht schwangeren Erwachsenen (Tabelle 6). Im Allgemeinen waren die Expositionen im zweiten und dritten Schwangerschaftsdrittel ähnlich, und auch die Expositionen in den Wochen 6 und 12 nach der Geburt waren im Allgemeinen vergleichbar. Basierend auf den Expositions-Wirkungs-Verhältnissen für Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wird die Veränderung der Expositionen während der Schwangerschaft nicht als klinisch relevant betrachtet. Bei gleichzeitiger Anwendung bei schwangeren Patientinnen zusammen mit oral anzuwendenden Arzneimitteln oder Ergänzungsmitteln, die polyvalente Kationen enthalten, werden jedoch spezielle Dosisanpassungen empfohlen (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»). Die mediane (Q1, Q3) Halbwertszeit von Bictegravir betrug bei Neugeborenen (n=10) 43,1 Stunden (38,4; 57,6), verglichen mit 17,3 Stunden bei Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik – Elimination»), was darauf hindeutet, dass die Elimination von Bictegravir bei Neugeborenen verlängert war.
Tabelle 6: PK-Parameter von Bictegravir, Emtricitabin und Tenofoviralafenamid im Steady State nach oraler Verabreichung von Biktarvy an HIV-infizierte, virologisch supprimierte Schwangere im dritten Schwangerschaftsdrittel und in Woche 12 nach der Geburt im Vergleich zu historischen Daten von nicht schwangeren Erwachsenen mit HIV-1

CV = Variationskoeffizient; NA = nicht verfügbar
a Berechnet durch Korrektur der geschätzten individuellen AUCtau nach prozentualer ungebundener Fraktion.
b Aus Populations-PK-Analysen in den Studien 1489, 1490, 1844 und 1878; N = 1193.
c Aus intensiven PK-Analysen in den Studien 1489, 1490, 1844 und 1878; N = 77.
d Aus Populations-PK-Analysen in den Studien 1489 und 1490; N = 486.