Pharmakokinetik

Gemtuzumab Ozogamicin ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das aus einem gegen CD33 gerichteten monoklonalen Antikörper (hP67.6) und dem damit kovalent verbundenen Zytotoxikum N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin besteht. Die Pharmakokinetik (PK) von Gemtuzumab Ozogamicin wurde anhand der PK-Merkmale der insgesamt vorhandenen Menge des Antikörpers (hP67.6) sowie des konjugierten und des nicht konjugierten Calicheamicins untersucht.
Klinische PK-Daten wurden nach einem Monotherapie-Dosisschema (3 mg/m2, bis zu einer 5 mg-Durchstechflasche an Tag 1, 4, 7) von Mylotarg gesammelt. Die durch Messung des geometrischen Mittels der AUC336 (Fläche unter der Plasma Konzentrations-Zeit Kurve von Zeitpunkt Null bis 336 Stunden nach Dosis) bzw. Cmax (maximale Plasmakonzentration) ermittelten Expositionsparameter nach mehrfacher Dosisgabe betrugen für konjugiertes Calicheamicin bzw. den gesamten hP67.6-Antikörper jeweils 461'500 pg.hr/ml und 11'740 pg/ml bzw. 26'820 ng.hr/ml und 585.6 ng/ml. Die PK-Daten für unkonjugiertes Calicheamicin werden aufgrund von Instabilitätsproblemen im Plasma nicht dargestellt.
Eine Zusammenfassung der PK-Parameter bei Patienten, welche eine 9 mg/m2 Dosis Gemtuzumab Ozogamicin erhielten (2 Dosen im Abstand von 14 Tagen), wird in Tabelle 7 aufgeführt.
Tabelle 7: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Parameter von hP67.6 und unkonjugiertem Calicheamicin nach einer intravenösen Verabreichung einer 9 mg/m2 Dosierung Gemtuzumab Ozogamicin.

Absorption
Nicht zutreffend.
Distribution
In vitro beträgt die Bindung von N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid an humane Plasmaproteine ca. 97%. In der pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Daten von 50 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML betrug das Gesamtverteilungsvolumen des gesamten Antikörpers hP67.6 nach einem Monotherapie-Dosisschema (3 mg/m2, bis zu eine 5 mg Durchstechflasche an Tag 1, 4, 7) ca. 20 l.
Metabolismus
Der Metabolismus von Gemtuzumab Ozogamicin bzw. von N-Acetyl Calicheamicin wurde beim Menschen in vivo nicht untersucht. Es wird davon ausgegangen, dass Gemtuzumab Ozogamicin nach Bindung an das Target CD33 internalisiert wird und N-Acetyl Calicheamicin mittels hydrolytischer Spaltung freigesetzt wird. In in-vitro-Studien wurde gezeigt, dass N-Acetyl-Gamma-Calicheamicin-Dimethylhydrazid in hohem Masse metabolisiert wird, hauptsächlich über nichtenzymatische Reduktion des Disulfid Teils.
Elimination
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse mit Daten von 50 Patienten mit rezidivierter oder refraktärer AML betrug die Clearance des gesamten Antikörpers hP67.6 nach einem Monotherapie-Dosisschema (3 mg/m2, bis zu einer 5 mg Durchstechflasche an Tag 1, 4, 7) von Mylotarg 0.288 l/h, und die terminale Halbwertszeit (t½) wurde auf 96.6 Stunden geschätzt.
Die Ausscheidungswege von N-Acetyl-Calicheamicin und seinen Metaboliten wurden in vivo und beim Menschen nicht systematisch untersucht.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurde kein signifikanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Gemtuzumab Ozogamicin durch Alter, ethnische Zugehörigkeit und Geschlecht beobachtet.
Leberfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen PK-Studien mit Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt.
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist nicht davon auszugehen, dass die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin (Antikörper hP67.6 und nicht konjugiertes Calicheamicin) von einer milden Leberfunktionsstörung gemäss Definition der National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group (NCI ODWG) beeinflusst wird. Die Analyse umfasste 405 Patienten in den folgenden Kategorien von Leberfunktionsstörungen gemäss der NCI ODWG: milde Leberfunktionsstörung (B1, n=58 und B2, n=19), mittelschwere Leberfunktionsstörung (C, n=6) und normale Leberfunktion (n=322) (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit moderater Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 1.5x bis 3.0x ULN) war mit jener von Patienten mit normaler Leberfunktion vergleichbar, dies ist jedoch mit Vorsicht zu interpretieren, weil die Stichprobe klein ist (n=6). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin wurde bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Gesamtbilirubin grösser als 3x ULN) nicht untersucht.
Nierenfunktionsstörungen
Es wurden keine formalen PK-Studien zu Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt.
In einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von 406 Patienten war die Clearance von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit milder Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance [CLcr] 60–89 ml/min; n=149) oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (CLcr 30–59 ml/min; n=47) ähnlich wie bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (CLcr ≥90 ml/min; n=209). Die PK von Gemtuzumab Ozogamicin bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung konnte nicht beurteilt werden (CLcr 15-29 ml/min; n=1).