Präklinische Daten

Bei Ratten führte die orale Gabe von Binimetinib über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten (bei Dosierungen bis zu 100 mg/kg/Tag für 4 Wochen und bis zu 10 mg/kg/Tag für 6 Monate) zu Hautläsionen, Weichteilmineralisierung und minimalen bis leichten, reversiblen klinisch-pathologischen Veränderungen. Die Plasmaexposition der Tiere auf dem Niveau des NOAEL (1 mg/kg/Tag bei den Weibchen, 3 mg/kg/Tag bei den Männchen) lag etwa 2- bis 3-fach über der Plasmaexposition beim Menschen unter der empfohlenen Dosis. In einer Einzeldosis-Studie zur Magenreizung an Ratten wurde bei einer Dosis von 100 mg/kg eine erhöhte Häufigkeit von oberflächlichen Schleimhautschäden und blutenden Ulzera beobachtet.
Bei Cynomolgus-Affen war die orale Gabe von Binimetinib mit gastrointestinaler Unverträglichkeit, moderaten klinisch-pathologischen Veränderungen, hyperzellulärem Knochenmark und mikroskopischen Befunden für eine gastrointestinale Entzündung assoziiert; diese Erscheinungen waren unter den niedrigsten Dosen, die unter den human-therapeutischen Expositionen lagen, reversibel.
Das kanzerogene Potential von Binimetinib wurde nicht beurteilt. Die Standardstudien zur Genotoxizität von Binimetinib waren negativ. Diese umfassten den bakteriellen Rückmutationstest, einen In-Vitro-Genmutationstest an Säugetierzellen (L5178YTK-Maus-Lymphomzellen-Test) und einen In-Vivo-Mikronukleustest in Mäusen.
Die potentielle Wirkung von Binimetinib auf die embryofetale Entwicklung wurde an Ratten und Kaninchen untersucht. Bei Ratten wurde bei den Muttertieren (Dosis von 100 mg/kg/Tag) sowie bei Feten (Dosis von 30 mg/kg/Tag) ein signifikant vermindertes Körpergewicht beobachtet. Ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag wurde eine signifikant verminderte Anzahl ossifizierter fetaler Sternebrae verzeichnet. Die Dosis von 10 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 12-Fachen der human-therapeutischen Plasmaexposition.
Bei Kaninchen wurden ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag Mortalität, körperliche Anzeichen einer maternalen Toxizität, ein geringeres Gestationsgewicht und Aborte beobachtet. Die Anzahl der lebensfähigen Feten und das fetale Körpergewicht waren verringert, die Zahl der Postimplantationsverluste und der Resorptionen war erhöht. Bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag wurde in den Würfen eine erhöhte Inzidenz von viszeralen Fehlbildungen, z.B. Ventrikelseptumdefekte und Veränderungen am Truncus pulmonalis, festgestellt. Bei der niedrigsten Dosis (2 mg/kg/Tag), bei der keine Effekte auf Lebensfähigkeit und Entwicklung der Kaninchenföten festgestellt wurden, lag die Plasmaexposition der Muttertiere bei etwa dem 2 -Fachen der human-therapeutischen Exposition.
Mit Binimetinib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Es liegen keine Erfahrungen hinsichtlich der Auswirkungen von Binimetinib auf die Fertilität beim Menschen vor. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe liess die pathologische Untersuchung der Reproduktionsorgane von Ratten und Affen keine Gefahr im Hinblick auf die Fertilität erkennen. Allerdings waren fast alle in der 9-Monatsstudie eingesetzten männlichen Affen am Ende der Behandlungsperiode noch nicht geschlechtsreif. Eine abschliessende Aussage zu Effekten auf die Fertilität kann daher für dieses Tiermodell nicht getroffen werden.
Binimetinib war in vitro im 3T3-NRU (Neutral Red Uptake)-Test phototoxisch. In vivo in der Maus wurde für eine orale Dosis, unter der eine 3,8mal höhere Exposition erreicht wurde als unter der für den Menschen empfohlenen Dosis, ein minimales Risiko für eine Phototoxizität/Photosensibilisierung nachgewiesen.