Zusammensetzung

Wirkstoffe
Binimetinib.
Hilfsstoffe
Tablettenkern:
Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Zellulose (E460i), wasserfreies, hochdisperses Siliciumdioxid (E551), Croscarmellose-Natrium (E468), Magnesiumstearat (E470b).
Überzug:
Mektovi 15 mg
Polyvinylalkohol (E1203), Macrogol 3350 (E1521), Titandioxid (E171), Talkum (E533b), Eisenoxid gelb (E172), Eisenoxid schwarz (E172).
Mektovi 45 mg
Polyvinylalkohol (E1203), Macrogol 4000 (E1521), Calciumcarbonat (E170), Talkum (E533b).
Jede Filmtablette Mektovi 15 mg enthält 133,5 mg Lactose-Monohydrat und max. 0.43 mg Natrium.
Jede Filmtablette Mektovi 45 mg enthält 234.9 mg Lactose-Monohydrat und max. 0.81 mg Natrium.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Binimetinib in Kombination mit Encorafenib ist zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sollte von einem in der Anwendung von antineoplastischen Arzneimitteln erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Dosierung
Die empfohlene Dosis von Binimetinib beträgt 45 mg zweimal täglich im Abstand von ungefähr 12 Stunden (entsprechend einer Tagesgesamtdosis von 90 mg).
Art der Anwendung
Mektovi ist zum Einnehmen bestimmt.
Die Tabletten müssen als Ganzes zusammen mit Wasser geschluckt werden. Binimetinib kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.
Dauer der Behandlung
Die Behandlung sollte weitergeführt werden, bis der Patient keinen Nutzen mehr davon hat oder eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Vergessene Dosen
Falls eine Binimetinib-Dosis vergessen wurde, sollte diese Dosis nur dann nachgeholt werden, wenn die Zeit bis zur nächsten planmässigen Dosis mehr als 6 Stunden beträgt.
Erbrechen
Falls es nach der Einnahme von Binimetinib zu Erbrechen kommt, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die nächste Dosis wie geplant einnehmen.
Dosisanpassung
Beim Auftreten von Nebenwirkungen können eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder der Abbruch der Behandlung erforderlich sein (siehe unten und Tabelle 1).
Für Patienten, die 45 mg Binimetinib zweimal täglich erhalten, beträgt die empfohlene reduzierte Dosis von Binimetinib 30 mg zweimal täglich. Eine Dosisreduktion unter 30 mg zweimal täglich wird nicht empfohlen. Wenn der Patient 30 mg oral zweimal täglich nicht verträgt, sollte die Behandlung abgebrochen werden.
Wenn die zu einer Dosisreduktion führende Nebenwirkung wirksam behandelt wird, kann eine erneute Steigerung auf 45 mg zweimal täglich erwogen werden. Wenn die Dosisreduktion jedoch aufgrund einer linksventrikulären Dysfunktion (LVD) oder irgendeiner Nebenwirkung Grad 4, für die ein dauerhaftes Absetzen von Binimetinib empfohlen wird (siehe Tabelle 1), erfolgt ist, wird eine erneute Steigerung auf 45 mg zweimal täglich nicht empfohlen.
Empfehlungen zu Dosisanpassungen im Falle von Nebenwirkungen sind nachstehend und in den Tabellen 1 und 2 angegeben.
Bei Auftreten von behandlungsbedingten Toxizitäten unter Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sollte die Dosis beider Arzneimittel gleichzeitig reduziert bzw. beide Behandlungen unterbrochen oder abgebrochen werden. Ausnahmen, bei denen Dosisanpassungen nur für Encorafenib erforderlich sind (Nebenwirkungen, die in erster Linie in Zusammenhang mit Encorafenib stehen): palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES), Uveitis einschliesslich Iritis und Iridozyklitis und QTc-Verlängerung.
Wenn die Behandlung mit Binimetinib aufgrund von Toxizitäten, die dem MEK-Inhibitor zuzuordnen sind (d.h. Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED), Netzhautvenenverschluss (RVO), interstitielle Lungenerkrankung/Pneumonitis, kardiale Dysfunktion, Anstieg der Kreatinphosphokinase (CK), Rhabdomyolyse oder venöse Thromboembolie (VTE); siehe auch spätere Abschnitte dieses Kapitels), unterbrochen wird, so kann die Behandlung mit Encorafenib in diesem Zeitraum fortgeführt werden; jedoch ist in diesem Zeitraum eine Reduktion auf Encorafenib 300 mg einmal täglich erforderlich (siehe Tabelle 1 und 2), da Encorafenib als Einzelwirkstoff in der Dosis von 450 mg einmal täglich nicht gut verträglich ist. Falls Binimetinib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Encorafenib abgebrochen werden.
Wenn die Behandlung mit Encorafenib unterbrochen wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Encorafenib), sollte auch die Behandlung mit Binimetinib unterbrochen werden. Wenn Encorafenib dauerhaft abgesetzt wird, sollte auch Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.
Informationen zur Dosierung und zu empfohlenen Dosisanpassungen für Encorafenib entnehmen Sie bitte der Fachinformation von Encorafenib.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassungen für Binimetinib (bei Anwendung in Kombination mit Encorafenib) bei Nebenwirkungen

a Allgemeine Terminologiekriterien für Nebenwirkungen (Common Terminology Criteria for Adverse Events) des National Cancer Institute (NCI CTCAE), Version 4.03.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Ältere Patienten
Für ältere Patienten (ab 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»).
Leberfunktionsstörungen
Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) ist keine Dosisanpassung erforderlich.
Da Encorafenib bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden sollte, wird die Gabe von Binimetinib bei diesen Patienten ebenfalls nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Encorafenib).
Nierenfunktionsstörungen
Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Es ist jedoch zu beachten, dass Encorafenib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nur mit Vorsicht angewendet werden soll. (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung» der Fachinformation von Encorafenib).
Patienten nicht-kaukasischer Abstammung
Für Patienten nicht-kaukasischer Abstammung liegen nur begrenzte Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Binimetinib bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahre) wurde bisher nicht nachgewiesen. Es liegen keine Daten vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn Binimetinib in Kombination mit Encorafenib gegeben wird, muss vor Einleitung der Kombinationsbehandlung die Fachinformation von Encorafenib zu Rate gezogen werden. Zusätzliche Informationen zu Warnhinweisen und Vorsichtsmassnahmen in Zusammenhang mit der Encorafenib-Behandlung siehe Fachinformation von Encorafenib.
Bestimmung des BRAF-Mutationsstatus
Vor der Einnahme von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib muss bei den Patienten ein BRAF-V600-positiver Tumorstatus nachgewiesen worden sein. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde nur für Patienten mit Tumoren, die eine BRAF V600E und V600K Mutation exprimieren, belegt. Binimetinib in Kombination mit Encorafenib darf nicht bei Patienten mit einem malignen Melanom vom BRAF Wildtyp angewendet werden
Binimetinib in Kombination mit Encorafenib bei Patienten mit Progress unter einem BRAF-Inhibitor
Es liegen nur eingeschränkte Daten zur Anwendung der Kombination von Binimetinib und Encorafenib bei Patienten, deren Tumorerkrankung unter einem zuvor verabreichten BRAF-Inhibitor zur Behandlung des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms mit BRAF V600-Mutation fortgeschritten ist, vor. Diese Daten zeigen, dass die Wirksamkeit der Kombination bei diesen Patienten geringer ist.
Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)
Bei Anwendung von Binimetinib kann eine linksventrikuläre Dysfunktion (LVD), definiert als symptomatische oder asymptomatische Verringerung der Auswurffraktion, auftreten.
Die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) sollte vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib, einen Monat nach Behandlungsbeginn und danach während der Behandlung im Abstand von etwa 3 Monaten oder bei klinischer Indikation häufiger mittels Echokardiogramm oder MUGA (Multigated Acquisition)-Scan überwacht werden. Die Massnahmen bei einer verringerten LVEF sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Die Sicherheit von Binimetinib bei Patienten mit einem LVEF-Ausgangswert unter 50% bzw. unterhalb der Untergrenze des Normbereichs konnte nicht belegt werden. Daher sollte Binimetinib bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden. Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren sollten während der Behandlung mit Binimetinib engmaschig überwacht werden. Bei symptomatischer LVD, einer LVEF Grad 3 bis 4 oder einem absoluten Abfall der LVEF um ≥10% vom Ausgangswert sollte Binimetinib abgesetzt und die LVEF alle 2 Wochen bis zur Erholung auf den Ausgangswert untersucht werden.
Venöse Thromboembolie (VTE)
Bei Anwendung von Binimetinib kann eine VTE auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit VTE-Risiko oder VTE in der Anamnese sollte Binimetinib mit Vorsicht angewendet werden.
Massnahmen bei einer während der Behandlung auftretenden VTE oder Lungenembolie sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Pneumonitis/Interstitielle Lungenerkrankung (ILD)
Bei der Behandlung mit Binimetinib kann eine Pneumonitis/ILD auftreten. Von einer Behandlung mit Binimetinib sollte bei Patienten mit Verdacht auf Pneumonitis oder ILD, einschliesslich Patienten mit neu auftretenden oder fortschreitenden Lungensymptomen oder Befunden wie Husten, Dyspnoe, Hypoxie, retikulären Verdichtungen oder Lungeninfiltraten, abgesehen werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Bei Patienten mit einer behandlungsbedingten Pneumonitis oder ILD sollte die Behandlung mit Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden.
Blutungen
Bei Anwendung von Binimetinib können Blutungen, inklusive grösserer Blutungen, auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Bei gleichzeitiger Anwendung von Antikoagulanzien und Thrombozytenaggregationshemmern kann das Blutungsrisiko ansteigen. Blutungsereignisse Grad ≥3 sollten mittels Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung und nach klinischer Indikationsstellung behandelt werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Okuläre Nebenwirkungen
Bei Anwendung von Binimetinib können okuläre Nebenwirkungen (einschliesslich Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) und Netzhautvenenverschluss (RVO)) auftreten. Bei Patienten, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib erhielten, traten Fälle von Uveitis, einschliesslich Iridozyklitis und Iritis, auf (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Die Anwendung von Binimetinib bei Patienten mit RVO in der Anamnese wird nicht empfohlen. Die Sicherheit von Binimetinib bei Patienten mit Risikofaktoren für RVO (unkontrolliertes Glaukom, erhöhter Augeninnendruck, unkontrollierter Diabetes mellitus oder Hyperviskositäts- bzw. Hyperkoagulabilitätssyndrom in der Anamnese) ist nicht erwiesen. Daher sollte Binimetinib bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.
Die Patienten sollten bei jedem Termin auf Symptome einer neuen oder sich verschlechternden Sehstörung untersucht werden.
Wenn während der Binimetinib-Behandlung Symptome neuer oder sich verschlimmernder Sehstörungen einschliesslich Einschränkung des zentralen Gesichtsfelds, verschwommenes Sehen oder Sehverlust auftreten, wird eine sofortige augenärztliche Untersuchung empfohlen.
Wenn ein RVO auftritt, sollten Binimetinib dauerhaft abgesetzt werden (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Die Massnahmen beim Auftreten einer symptomatischen RPED sind Unterbrechung der Behandlung, Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Wenn während der Behandlung eine Uveitis auftritt, siehe Fachinformation von Encorafenib.
Kreatinkinase-Erhöhung und Rhabdomyolyse
Bei Patienten, die Binimetinib erhielten, wurde eine asymptomatische Erhöhung der Kreatinkinase (CK) beobachtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Rhabdomyolyse wurde als gelegentliche Nebenwirkung gemeldet. Besondere Aufmerksamkeit erfordert die Anwendung von Binimetinib bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen und assoziierter CK-Erhöhung und Rhabdomyolyse.
Die CK- und Kreatininwerte sollten während der ersten 6 Monate der Behandlung monatlich sowie entsprechend der klinischen Indikationsstellung überwacht werden. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, dass sie während der Behandlung immer ausreichend Flüssigkeit zu sich nehmen müssen. Abhängig vom Schweregrad der Symptome und dem Grad der CK- bzw. Kreatinin-Erhöhung kann eine Dosisreduktion, eine Unterbrechung oder das dauerhafte Absetzen der Binimetinib-Behandlung erforderlich sein (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Hypertonie
Bei der Anwendung von Binimetinib kann eine Hypertonie oder die Verschlimmerung einer vorbestehenden Hypertonie auftreten. Der Blutdruck sollte zu Beginn der Behandlung gemessen, im Behandlungsverlauf überwacht und bei Bedarf mit einer antihypertensiven Standardtherapie kontrolliert werden. Im Fall einer schweren Hypertonie wird eine Unterbrechung der Behandlung mit Binimetinib empfohlen, bis die Hypertonie unter Kontrolle gebracht wurde (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Neue primäre maligne Erkrankungen
Bei mit BRAF-Inhibitoren behandelten Patienten wurden neue primäre kutane und nicht-kutane maligne Erkrankungen beschrieben; diese können ebenso bei Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib auftreten.
Kutane maligne Erkrankungen
Bei Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde das Auftreten kutaner maligner Erkrankungen wie Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC) einschliesslich Keratoakanthom beobachtet.
Dermatologische Untersuchung sollten vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib in Kombination mit Encorafenib, während der Behandlung alle 2 Monate und bis zu 6 Monate nach Absetzen der Kombination erfolgen. Verdächtige Hautläsionen sollten mittels dermatologischer Exzision mit dermatopathologischer Beurteilung behandelt werden. Die Patienten sind anzuweisen, den Arzt umgehend über die Entwicklung neuer Hautläsionen zu informieren. Die Behandlung mit Encorafenib und Binimetinib sollte ohne Dosisanpassung fortgesetzt werden.
Nicht-kutane maligne Erkrankungen
Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Encorafenib maligne Erkrankungen fördern, die mit der RAS-Aktivierung durch Mutation oder anderen Mechanismen assoziiert sind. Bei Patienten, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib erhalten, sollten vor Einleitung, während und am Ende der Behandlung entsprechend der klinischen Indikation Untersuchungen des Kopf-Hals-Bereichs, CT- (computertomographische) Aufnahmen von Thorax/Abdomen, Untersuchungen des Anal- und (bei Frauen) des Beckenbereichs sowie vollständige Blutbilduntersuchungen durchgeführt werden. Bei Patienten, die nicht-kutane maligne Erkrankungen mit RAS-Mutation entwickeln, ist das dauerhafte Absetzen von Binimetinib und Encorafenib zu erwägen. Bei Patienten mit früherer oder bestehender Krebserkrankung mit RAS-Mutation sollten Nutzen und Risiken vor der Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib sorgfältig abgewogen werden.
Tumorlyse Syndrom (TLS)
Das Auftreten von TLS, das tödlich verlaufen kann, wurde mit der Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib in Verbindung gebracht (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Zu den Risikofaktoren für TLS gehören eine hohe Tumorlast, vorbestehende chronische Niereninsuffizienz, Oligurie, Dehydratation, Hypotonie und saurer Urin. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und je nach klinischer Indikation umgehend behandelt werden, zudem sollte eine prophylaktische Flüssigkeitszufuhr in Betracht gezogen werden.
Abnormale Leberwerte
Unter Binimetinib können auffällige Leberwerte (inkl. Erhöhung von AST und ALT) auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Die Leberwerte sollten vor Einleitung der Behandlung mit Binimetinib und Encorafenib, in den ersten 6 Monaten der Behandlung monatlich oder häufiger überwacht werden und danach, falls es klinisch angezeigt ist. Massnahmen bei abnormalen Leberwerten sind Dosisreduktion und Unterbrechung bzw. Absetzen der Behandlung (siehe Tabelle 1 in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Leberfunktionsstörungen
Binimetinib wird primär in der Leber mittels Glucuronidierung metabolisiert und eliminiert (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Da Encorafenib bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) nicht angewendet werden sollte, wird die Anwendung von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).
Lactose-Intoleranz
Mektovi enthält Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, einem vollständigen Lactasemangel oder einer Glucose-Galactose-Malabsorption, sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.
Natrium
Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung anderer Arzneimittel auf Binimetinib
Binimetinib wird vorwiegend durch UGT1A1vermittelte Glucuronidierung metabolisiert (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Da der Einfluss von UGT1A1-Inhibitoren oder -Induktoren jedoch nicht in einer formalen klinischen Studie untersucht wurde, sollten UGT1A1-Inhibitoren (z.B. Indinavir, Atazanavir und Sorafenib) und -Induktoren (z.B. Rifampicin und Phenobarbital) mit Vorsicht angewendet werden.
Obwohl Encorafenib ein relativ stark wirksamer, reversibler Inhibitor von UGT1A1 ist, wurden bei Anwendung von Binimetinib zusammen mit Encorafenib keine klinischen Unterschiede in der Binimetinib-Exposition festgestellt.
Wirkung von CYP-Enzymen auf Binimetinib:
In vitro katalysieren CYP1A2 und CYP2C19 die Bildung des aktiven Metaboliten AR00426032 (M3) durch oxidative N-Demethylierung.
Wirkung von Transportsystemen auf Binimetinib:
Experimente in vitro weisen darauf hin, dass Binimetinib ein Substrat des P-Glykoproteins (Pgp) und des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP) ist. Klinisch relevante Interaktionen durch die Inhibition von P-gp oder BCRP sind unwahrscheinlich, da Binimetinib über eine moderate bis hohe passive Permeabilität verfügt.
In vitro ist Binimetinib kein Substrat organischer Anionen-Transportpolypeptide (OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1) oder des organischen Kationentransporters 1 (OCT1).
Induktoren von CYP1A2-Enzymen (z.B. Carbamazepin und Rifampicin) und Induktoren des P-gp-Transportsystems (z.B. Johanniskraut oder Phenytoin) können die Binimetinib-Exposition verringern, was zu einer Abnahme der Wirksamkeit führen kann.
Auswirkungen von Binimetinib auf andere Arzneimittel
Wirkung von Binimetinib auf CYP-Substrate:
In vitro hemmt Binimetinib reversibel CYP2B6; in vivo wird jedoch nur eine geringe Hemmung von CYP2B6 erwartet. Binimetinib ist ein schwacher, reversibler Inhibitor von CYP1A2 und CYP2C9. Binimetinib gilt nicht als zeitabhängiger Inhibitor von CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 und CYP3A4/5.
In vitro wurde ausserdem die Induktion von CYP3A durch Binimetinib beobachtet; in einer Wirkstoff-Wirkstoff-Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden veränderte Binimetinib jedoch nicht die Exposition von Midazolam, was darauf hinweist, dass diese Induktion nicht klinisch relevant ist.
Binimetinib ist ein potenzieller Induktor von CYP1A2; daher ist Vorsicht geboten, wenn es mit empfindlichen Substraten (z.B. Duloxetin oder Theophyllin) verwendet wird.
Wirkung von Binimetinib auf Transportsysteme:
Binimetinib ist ein schwacher Inhibitor von OAT3; daher ist Vorsicht geboten, wenn es mit empfindlichen Substraten (z.B. Pravastatin oder Ciprofloxacin) verwendet wird.
Es werden keine weiteren klinisch relevanten Interaktionen durch die Inhibition anderer Transporter (BCRP, P-gp, OCT1, BSEP, MATE1, MATE2-K, OATP1B1, OATP1B2, OAT1 und OCT2) durch Binimetinib erwartet.

Schwangerschaft, Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Verhütung bei Frauen
Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Binimetinib und für mindestens einen Monat nach Einnahme der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Frauen im gebärfähigen Alter, die Binimetinib in Kombination mit Encorafenib erhalten, sollten darüber aufgeklärt werden, dass der Kombinationspartner Encorafenib die Wirksamkeit von hormonellen Kontrazeptiva verringern kann. Daher sind die Patientinnen anzuweisen, eine zusätzliche oder alternative Verhütungsmethode (wie eine Barrieremethode, z.B. Kondom) während der Behandlung mit der Kombination und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis anzuwenden.
Schwangerschaft
Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Binimetinib bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»). Binimetinib sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist unbedingt notwendig. Wenn Binimetinib während der Schwangerschaft angewendet wird oder die Patientin während der Behandlung mit Binimetinib schwanger wird, muss sie über die potentiellen Risiken für das ungeborene Kind aufgeklärt werden.
Stillzeit
Es ist nicht bekannt ob Binimetinib oder seine Metabolite in die menschliche oder tierische Muttermilch übergehen. Daher kann ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge nicht ausgeschlossen werden. Es muss eine Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder die Behandlung mit Binimetinib abzubrechen, wobei der Nutzen des Stillens für das Kind und der Nutzen der Therapie für die Mutter gegeneinander abgewogen werden müssen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Binimetinib hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. In klinischen Studien sind bei einigen Patienten unter Binimetinib Sehstörungen aufgetreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, keine Fahrzeuge zu lenken oder Maschinen zu bedienen, wenn bei ihnen Sehstörungen oder andere Nebenwirkungen auftreten, die ihre Fähigkeit zur Durchführung dieser Aktivitäten beeinträchtigen können (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils
Die Sicherheit von Binimetinib (45 mg oral zweimal täglich) in Kombination mit Encorafenib (450 mg oral einmal täglich) wurde an 274 Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation (im Weiteren als gepoolte Combo-450-mg-Population bezeichnet) in zwei Phase-II-Studien (CMEK162X2110 und CLGX818X2109) und einer Phase-III-Studie (CMEK162B2301) beurteilt.
In der empfohlenen Dosis (n = 274) waren die häufigsten Nebenwirkungen (≥25%) bei Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom unter Binimetinib in Kombination mit Encorafenib: Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe, Ablösung des retinalen Pigmentepithels, Erbrechen, Abdominalschmerz, Arthralgie, Kreatinphosphokinase im Blut erhöht und Muskelerkrankungen/Myalgie.
Nebenwirkungen sind unten nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.
Die Klassifizierung der Häufigkeit beruht auf folgender Konvention:
«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000). Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.
Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)
Häufig: Plattenepithelkarzinom der Hauta, Basalzellkarzinom*, Papillom der Haut*
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Sehr häufig: Anämie (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 4,7%)
Erkrankungen des Immunsystems
Häufig: Überempfindlichkeitb
Stoffwechsel -und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Tumorlyse Sydrome
Erkrankungen des Nervensystems
Sehr häufig: Neuropathie* (alle Grade: 13,1%; Grad 3-4: 1,1%), Schwindelgefühl* (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 2,6%), Kopfschmerzen* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 1,5%)
Häufig: Geschmacksstörung*
Gelegentlich: Gesichtslähmungc
Augenerkrankungen
Sehr häufig: Sehstörung* (alle Grade: 21,5%; Grad 3-4: 0,4%), Ablösung des retinalen Pigmentepithels* (RPED; alle Grade: 29,6%; Grad 3-4: 1,8%)
Häufig: Uveitis*
Herzerkrankungen
Häufig: Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)d, Verlängerung des QT-Intervalls*
Gefässerkrankungen
Sehr häufig: Blutungene (alle Grade: 17,9%; Grad 3-4: 3,3%), Hypertonie* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 5,5%)
Häufig: Venöse Thromboembolie (VTE)f
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Sehr häufig: Abdominalschmerz* (alle Grade: 27,4%; Grad 3-4: 2,6%), Diarrhoe* (alle Grade: 38,0%; Grad 3-4: 3,3%), Erbrechen* (alle Grade: 28,1%; Grad 3-4: 2,2%), Übelkeit (alle Grade: 41,6%; Grad 3-4: 2,6%), Obstipation (alle Grade: 24,1%; Grad 3-4: 0%)
Häufig: Kolitisg, Anstieg der Lipase im Blut, Anstieg der Amylase im Blut
Gelegentlich: Pankreatitis*
Leber- und Gallenerkrankungen
Sehr häufig: Transaminasen erhöht* (alle Grade: 15,7%; Grad 3-4: 5,5%), Gamma-Glutamyl-Transferase erhöht* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 8,4%)
Häufig: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes
Sehr häufig: Hautausschlag* (alle Grade: 19,7%; Grad 3-4: 0,7%), Pruritus* (alle Grade: 11,7%; Grad 3-4: 0,4%), Alopezie* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 0%), Hyperkeratose* (alle Grade: 20,8%; Grad 3-4: 0,4%), trockene Haut* (alle Grade: 14,6%; Grad 3-4: 0%)
Häufig: Photosensitivität*, akneiforme Dermatitis*, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES), Erythem*, Pannikulitis*
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Sehr häufig: Arthralgie* (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 0,7%), Muskelerkrankungen/Myalgieh (alle Grade: 25,9%; Grad 3-4: 0,7%), Schmerzen in den Extremitäten (alle Grade: 10,6%; Grad 3-4: 1,5%), Rückenschmerzen (alle Grade: 10,9%; Grad 3-4: 0,7%), Kreatinphosphokinase im Blut erhöht (alle Grade: 27,0%; Grad 3-4: 5,8%)
Gelegentlich: Rhabdomyolyse
Erkrankungen der Nieren und Harnwege
Häufig: Nierenversagen*, Kreatinin im Blut erhöht*
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort
Sehr häufig: Fieber* (alle Grade: 17,2%; Grad 3-4: 2,9%), peripheres Ödemi (alle Grade: 15,3%; Grad 3-4: 1,1%), Fatigue* (alle Grade: 43,8%; Grad 3-4: 2,9%)
* Zusammengesetzte Begriffe, die mehr als einen bevorzugten Begriff (preferred term) enthielten
a Beinhaltet: Keratoakanthom, Plattenepithelkarzinom, Plattenepithelkarzinom der Lippen und Plattenepithelkarzinom der Haut
b Beinhaltet: Urtikaria, Angioödem, Arzneimittelüberempfindlichkeit, Überempfindlichkeit und Hypersensitivitätsvaskulitis
c Beinhaltet: Erkrankung des Fazialisnerven, Gesichtslähmung und Lähmung des Fazialisnerven
d Beinhaltet: linksventrikuläre Dysfunktion, Auswurffraktion vermindert, Herzinsuffizienz und abnormale Auswurffraktion
e Beinhaltet: Blutungen an verschiedenen Stellen, u. a.: Rektalblutung, Hirnblutung, Gastrointestinalblutung und Hämaturie.
f Beinhaltet: Lungenembolie, tiefe Beinvenenthrombose, Embolie, Thrombophlebitis, oberflächliche Thrombophlebitis und Thrombose
g Beinhaltet: Kolitis, ulzerative Kolitis, Enterokolitis und Proktitis
h Beinhaltet: Myalgie, Muskelschwäche, Muskelkrampf, Muskelverletzung, Myopathie und Myositis
i Beinhaltet: Flüssigkeitsretention, peripheres Ödem und lokalisiertes Ödem
Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen
Plattenepithelkarzinom der Haut (cuSCC)
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat cuSCC einschliesslich Keratoakanthom bei 3,3% der Patienten (9/274) auf. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten cuSCC-Ereignisses (alle Grade) betrug 6,5 Monate (Spanne: 1,0 bis 22,8 Monate).
Die Augen betreffende Ereignisse
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 29,6% der Patienten (81/274) eine Ablösung des retinalen Pigmentepithels (RPED) auf. Die RPED wurde bei 21,2% (58/274) der Patienten mit Grad 1 (asymptomatisch), bei 6,6% (18/274) mit Grad 2 und bei 1,8% (5/274) mit Grad 3 angegeben. Die meisten dieser Ereignisse wurden als Retinopathie (9,5%, 26/274), Netzhautablösung (6,6%, 18/274), subretinale Flüssigkeit (6,2%, 17/274), Makulaödem (5,1%, 14/274) und Chorioretinopathie (3,3%, 9/274) beschrieben und führten bei 4,7% der Patienten (13/274) zu einer Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen. Generell war die RPED reversibel. Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten RPED-Ereignisses (alle Grade) betrug 1,5 Monate (Spanne: 0,03 bis 17,5 Monate).
Uveitis wurde bei 4,4% der Patienten (12/274) beschrieben und bei 0,4% (1/274) mit Grad 1, bei 3,6% (10/274) mit Grad 2 und bei 0,4% (1/274) mit Grad 3 angegeben. Eine Sehstörung einschliesslich verschwommenem Sehen und verminderter Sehschärfe trat bei 21,5% der Patienten (59/274) auf. Uveitis und Sehstörungen waren im Allgemeinen reversibel.
Linksventrikuläre Dysfunktion (LVD)
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 8,4% der Patienten (23/274) eine LVD auf. Ereignisse vom Grad 3 traten bei 1,1% der Patienten (3/274) auf. Bei 6,6% der Patienten (18/274) führte eine LVD zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisreduktionen; bei 0,4% (1/274) führte eine LVD zum Absetzen der Behandlung.
Bei Patienten bei denen die LVEF unter 50% sank, betrug die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten der LVD (alle Grade) 4,4 Monate (Spanne: 0,03 bis 21,3 Monate). Der mittlere LVEF-Wert sank in der gepoolten Combo-450-mg-Populationum 5,9% (von durchschnittlich 63,9% zu Baseline auf 58,1%). Generell war die LVD nach einer Dosisreduktion bzw. Unterbrechung der Behandlung reversibel.
Blutungen
In der gepoolten Combo-450mg-Population wurden bei 17,9% der Patienten (49/274) Blutungsereignisse verzeichnet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 oder 2 (14,6%) und 3,3% mit Grad 3 oder 4 angegeben. Bei wenigen Patienten (0,7% oder 2/274) war eine Unterbrechung der Behandlung bzw. eine Dosisreduktion erforderlich. Bei 1,1% der Patienten (3/274) führten Blutungsereignisse zum Absetzen der Behandlung. Die häufigsten Blutungsereignisse waren Hämaturie bei 3,3% der Patienten (9/274), Rektalblutung bei 2,9% (8/274), und Blutstuhl bei 2,9% (8/274). Zu einer letalen Blutung aus einem Magengeschwür mit Multiorganversagen als begleitender Todesursache kam es bei einem Patienten. Zu einer Hirnblutung kam es bei 1,5% der Patienten (4/274), mit letalem Ausgang bei 3 Patienten; die zuletzt genannten Ereignisse traten bei Vorliegen von neuen oder progredienten Hirnmetastasen auf.
Hypertonie
Bei 11,7% der Patienten (32/274) unter Combo 450 mg wurden unerwünschte Ereignisse gemeldet, die mit einem erstmaligen Blutdruckanstieg oder der Verschlechterung einer bestehenden Hypertonie in Zusammenhang standen. Die Hypertonie-bedingten unerwünschten Ereignisse einschliesslich hypertensiver Krise (0,4% [1/274]) wurden bei 5,5% der Patienten (15/274) mit Grad 3 angegeben. Hypertonie führte bei 2,9% der Patienten zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung. Bei 8,0% der Patienten (22/274) erforderten Hypertonie-bedingte Nebenwirkungen eine zusätzliche Therapie.
Venöse Thromboembolie (VTE)
Unter Combo 450 trat eine VTE bei 4,7% der Patienten (13/274) auf; darunter waren 2,2% (6/274), die eine Lungenembolie entwickelten. In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde VTE bei 3,6% der Patienten (10/274) mit Grad 1 oder 2 und bei 1,1% (3/274) mit Grad 3 oder 4 angegeben. Eine VTE führte bei 1,1% der Patienten (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. zu Dosisanpassungen und 4,7% (13/274) benötigten eine zusätzliche Therapie.
Pankreatitis
In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde über eine meist asymptomatische Erhöhung der Pankreasenzyme berichtet. Bei 3,3% der Patienten (9/274) bzw. 5,1% (14/274) wurde eine Erhöhung der Amylase- und Lipase-Werte festgestellt. Pankreatitis-bedingte unerwünschte Ereignisse wurden bei 0,7% der Patienten (2/274) beschrieben. Bei beiden Patienten traten Ereignisse vom Grad 3 auf. Pankreatitis führte bei 0,4% der Patienten (1/274) zur Unterbrechung der Behandlung oder Dosisanpassung.
Dermatologische Reaktionen
Hautausschlag
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat Hautausschlag bei 19,7% der Patienten (54/274) auf. Die meisten Ereignisse waren leichter Natur; bei 0,7% der Patienten (2/274) wurde Grad 3 oder 4 angegeben. Bei 0,4% der Patienten (1/274) führte Hautausschlag zum Absetzen der Behandlung und bei 1,1% (3/274) zur Unterbrechung der Behandlung bzw. Dosisanpassung.
Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (PPES)
In der gepoolten Combo-450mg-Population trat bei 6,2% der Patienten (17/274) ein PPES auf. Alle PPES-bedingten unerwünschten Ereignisse wurden mit Grad 1 (3,3%) oder Grad 2 (2,9%) angegeben. Bei 1,1% der Patienten (3/274) wurde die Behandlung unterbrochen bzw. eine Dosisanpassung durchgeführt.
Akneiforme Dermatitis
Unter Combo-450 trat akneiforme Dermatitis bei 4,4% (12/274) der Patienten auf; diese Ereignisse wurden mit Grad 1 und 2 angegeben und keines führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,7% (2/274) der Patienten erfolgte eine Dosisanpassung.
Photosensitivität
In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 4,0% (11/274) der Patienten eine Photosensitivität beobachtet. Die meisten Ereignisse wurden mit Grad 1 bis 2 angegeben, wobei Grad 3 bei 0,4% (1/274) der
Patienten berichtet wurde und keines der Ereignisse zum Absetzen der Behandlung führte. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung oder bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
Gesichtslähmung
In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten bei 0,7% (2/274) der Patienten Gesichtslähmungen auf, einschließlich Grad 3 bei 0,4% (1/274). Die Ereignisse waren reversibel und keines der Ereignisse führte zum Abbruch der Behandlung. Bei 0,4% (1/274) der Patienten wurde von einer Unterbrechung der Behandlung bzw. einer Dosisanpassung berichtet.
Erhöhung der Kreatinphosphokinase (CK) im Blut /Rhabdomyolyse
In der gepoolten Combo-450mg-Population wurde bei 27,0% der Patienten (74/274) eine zumeist leichte, asymptomatische Erhöhung der CK im Blut beschrieben. Die Häufigkeit der unerwünschten Ereignisse Grad 3 oder 4 betrug 5,8% (16/274). Die mediane Zeit bis zum Auftreten des ersten Ereignisses betrug 2,7 Monate (Spanne: 0,5 bis 17,5 Monate).
Eine Rhabdomyolyse trat bei 0,4% der Patienten (1/274) auf, die Encorafenib in Kombination mit Binimetinib erhielten. Bei diesem Patienten wurde gleichzeitig eine symptomatische Erhöhung der CK (Grad 4) beobachtet.
Nierenfunktionsstörung
In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 6,2% (17/274) der Patienten ein Anstieg des Kreatininspiegels im Blut, zumeist Grad 1, festgestellt. Die Häufigkeit von Grad 3- 4 Anstiegen betrug 0,7% (2/274). Nierenversagen einschliesslich akuter Nierenschädigung und Niereninsuffizienz wurde bei 3,3% der Patienten (9/274) beschrieben, die Encorafenib und Binimetinib erhielten; Grad 3 oder 4 Ereignisse zeigten sich bei 2,2% der Patienten (6/274). Die Fälle von Nierenversagen im Combo 450 mg-Arm waren generell mit Erbrechen und Dehydratation assoziiert, obwohl in einigen Fällen u.a. Diabetes, Hypertonie und Rhabdomyolyse als weitere Zusatzfaktoren vorlagen. Das Nierenversagen war generell nach Unterbrechung der Behandlung, Rehydratation und Anwendung anderer, allgemein unterstützender Massnahmen reversibel.
Abnormale Leberwerte
In der gepoolten Combo-450-mg-Population kam es insgesamt bei 15,7% (43/274) der Patienten zu einer Erhöhung der Transaminasen, davon 5,5% (15/274) mit Grad 3-4. Zu einem Anstieg der Gamma-Glutamyl-Transferase kam es bei 14,6% (40/274) der Patienten, davon 8,4% (23/274) mit Grad 3-4.
Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes
In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 38,0% (104/274) der Patienten eine Diarrhoe festgestellt. Bei 3,3% (9/274) dieser Patienten zeigte sich ein Grad 3 bis 4 Ereignis. Bei 0,4% der Patienten führte die Diarrhoe zum Behandlungsabbruch, bei 4,4% zu einer Behandlungsunterbrechung oder einer Dosisanpassung. Obstipation trat bei 24,1% (66/274) der Patienten auf und wurde mit Grad 1 oder 2 angegeben. Abdominalschmerz wurde bei 27,4% (75/274) der Patienten beobachtet. Bei 2,6% (7/274) zeigte sich ein Grad 3 Ereignis. Übelkeit trat bei 41,6% (114/274) der Patienten auf und wurde bei 2,6% (7/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft. Erbrechen trat bei 28,1% (77/274) der Patienten auf und wurde bei 2,2% (6/274) mit Grad 3 oder 4 eingestuft.
Anämie
In der gepoolten Combo-450-mg-Population wurde bei 19,7% (54/274) der Patienten eine Anämie festgestellt; 4,7% (13/274) der Patienten hatten ein Grad 3 oder 4 Ereignis. Kein Patient brach die Behandlung aufgrund einer Anämie ab; bei 1,5% (4/274) wurde eine Behandlungsunterbrechung bzw. eine Dosisanpassung erforderlich.
Kopfschmerzen
In der gepoolten Combo-450-mg-Population traten Kopfschmerzen bei 21,5% (59/274) der Patienten auf, einschließlich Grad 3 bei 1,5% (4/274).
Fatigue
In der gepoolten Combo-450-mg-Population trat bei 43,8% (120/274) der Patienten eine Fatigue auf, 2,9% (8/274) der Patienten zeigte ein Grad 3 Ereignis.
Besondere Patientengruppen
Ältere Patienten
In der Patientenpopulation (n = 274), die mit der Combo 450 behandelt wurde, waren 194 Patienten (70,8%) jünger als 65 Jahre, 65 Patienten (23,7%) waren 65-74 Jahre alt und 15 Patienten (5,5%) waren älter als 75 Jahre. Bezüglich Sicherheit und Wirksamkeit wurden zwischen älteren (≥65) und jüngeren Patienten insgesamt keine Unterschiede festgestellt.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste Dosis von Binimetinib als Einzelsubstanz, die im Rahmen klinischer Studien beurteilt wurde, betrug 80 mg oral zweimal täglich. Sie war mit Nebenwirkungen assoziiert, welche die Augen (Chorioretinopathie) und die Haut (akneiforme Dermatitis) betrafen.
In klinischen Studien zu Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde ein Fall einer versehentlichen Überdosierung gemeldet. Der Patient hatte eine Überdosis von 135 mg Binimetinib (9 Binimetinib-Tabletten) eingenommen. Von Encorafenib wurde keine Überdosis eingenommen und es wurden keine Nebenwirkungen gemeldet.
Es gibt keine spezifische Behandlung bei Überdosierung. Im Falle einer Überdosierung ist der Patient symptomatisch zu behandeln, falls erforderlich unter angemessener Überwachung.
Da Binimetinib in hohem Ausmass an Plasmaproteine bindet, ist eine Hämodialyse zur Behandlung einer Binimetinib-Überdosierung wahrscheinlich nicht wirksam.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code
L01EE03
Pharmakotherapeutische Gruppe: antineoplastische Mittel, Proteinkinaseinhibitor.
Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik
Wirkungsmechanismus
Binimetinib ist ein oral verfügbarer, mit ATP nicht konkurrierender, reversibler Inhibitor der Aktivierung der Mitogen-aktivierten, über extrazelluläre Signale regulierten Kinasen 1 (MEK1) und 2 (MEK2). In einem zellfreien System hemmt Binimetinib MEK1 und MEK2 mit halb-maximalen inhibitorischen Konzentrationen (IC50) von 12-46 nM. MEK-Proteine sind Upstream-Regulatoren des ERK-Signalübertragungswegs (ERK = durch extrazelluläre Signale regulierte Kinase), der die Zellproliferation fördert. In vitro blockiert Binimetinib wirkungsvoll die MEK-abhängige Phosphorylierung von ERK in menschlichen Melanom-Zelllinien mit der NRAS- und BRAF-Mutation und hemmt dadurch signifikant die Proliferation und Lebensfähigkeit dieser Zelllinien. In vivo wurde die hemmende Wirkung von Binimetinib auf die Phosphorylierung von ERK und das Tumorwachstum in zahlreichen Xenograftmodellen an Nacktmäusen untersucht.
Binimetinib in Kombination mit Encorafenib
Binimetinib und Encorafenib (ein BRAF-Inhibitor, siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik» der Fachinformation von Encorafenib) hemmen beide den MAP-Kinase-Signalweg, was zu einer höheren Antitumor-Aktivität führt. Darüber hinaus verhinderte die Kombination Binimetinib plus Encorafenib in vivo bei humanen Melanom-Xenografts mit BRAF-V600E-Mutation die Entwicklung einer Resistenz.
Klinische Wirksamkeit und Sicherheit
Nicht-resezierbares oder metastasiertes Melanom mit BRAF-V600-Mutation
Die Sicherheit und Wirksamkeit von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde in einer randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen, multizentrischen Phase-III-Studie (Studie CMEK162B2301) an Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600E oder -K-Mutation beurteilt, die mittels BRAF-Assay festgestellt wurden. Die Patienten hatten ein histologisch bestätigtes kutanes Melanom oder ein histologisch bestätigtes Melanom mit unbekanntem Primärtumor; Patienten mit Aderhaut- oder Schleimhautmelanom waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen worden. Eine vorherige adjuvante Therapie und eine vorherige Immuntherapielinie zur Behandlung der nicht-resezierbaren, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Erkrankung waren zulässig. Eine vorherige Behandlung mit BRAF-/MEK-Inhibitoren war nicht zulässig.
Die Patienten erhielten in der Studie randomisiert (1:1:1) entweder Binimetinib 45 mg oral zweimal täglich plus Encorafenib 450 mg oral einmal täglich (Combo 450, n = 192), Encorafenib 300 mg oral einmal täglich (Enco 300, n = 194) oder Vemurafenib 960 mg oral zweimal täglich (Vem, n = 191). Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten einer inakzeptablen Toxizität fortgesetzt.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch ein verblindetes, unabhängiges Expertenkomitee (BIRC) beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) unter Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib. Die Beurteilung des PFS durch die Prüfärzte (Prüfarztbewertung) stellte eine unterstützende Analyse dar. Weitere sekundäre Endpunkte innerhalb der hierarchischen Testsequenz (s. u.) waren u.a. das PFS unter Combo 450 verglichen mit Enco 300 sowie das Gesamtüberleben (OS) unter Combo 450 verglichen mit Vemurafenib. Die objektive Ansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DoR) beurteilt durch das BIRC und mittels lokaler Prüfung waren weitere sekundäre Endpunkte; diese waren jedoch nicht Teil der hierarchischen Testsequenz.
Die Randomisierung wurde nach AJCC (American Joint Committee on Cancer) -Stadium (IIIB, IIIC, IVM1a oder IVM1b vs. IVM1c) und Allgemeinzustand gemäss Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) (0 vs. 1) sowie nach vorheriger Immuntherapie der nicht-resezierbaren oder metastasierten Erkrankung (Ja vs. Nein) stratifiziert.
Das mediane Alter der Patienten betrug 56 Jahre (Spanne: 20-89), 58% waren männlich, 90% waren kaukasischer Abstammung und bei 72% war der ECOG PS-Ausgangswert 0. Die meisten Patienten hatten eine metastasierte Erkrankung (95%) und befanden sich im Stadium IVM1c (64%); 27% der Patienten wiesen erhöhte LDH (Laktatdehydrogenase)-Ausgangswerte im Serum auf, bei 45% waren zur Baseline ≥3 Organe vom Tumor befallen und bei 3,5% lagen Hirnmetastasen vor. 27 (5%) der Patienten hatten zuvor Checkpoint-Inhibitoren (Anti-PD1/PDL1 oder Ipilimumab) erhalten; die Häufigkeit war zwischen den drei Studienarmen ähnlich.
Zum Zeitpunkt der Primäranalyse (Stichtag: 19. Mai 2016) zeigten die Wirksamkeitsergebnisse auf der Grundlage einer Bewertung durch das BIRC eine statistisch signifikante Verlängerung des PFS unter Combo 450 gegenüber Vemurafenib [medianes PFS 14,9 Monate (95% KI 11,0; 18,5) vs. 7,3 Monate (95% KI 5,6; 8,2) für die Arme Combo 450 bzw. Vemurafenib; HR 0,54 (95% KI 0,41; 0,71); p-Wert (ein-seitiger stratifizierter Log-Rang-Test) <0,0001].
Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden, wiesen im Vergleich zu den mit Vemurafenib behandelten Patienten auch eine Zunahme der anderen Wirksamkeitsmasse auf, einschliesslich der Gesamtansprechrate nach BIRC [63,0% (95% KI 55,8; 69,9) vs. 40,3% (95% KI 33,3; 47,6)], und der medianen DoR nach BIRC 16,6 Monate [(95% KI 12,2; 20,4) vs. 12,3 Monate (95% KI: 6,9; 16,9)].
Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden, hatten ebenfalls ein längeres medianes PFS nach BIRC im Vergleich zu Patienten, die mit der Encorafenib-Monotherapie behandelt wurden [medianes PFS 14,9 vs. 9,6 Monate; HR 0,75 (95% KI 0,56; 1,00); p-Wert (ein-seitiger stratifizierter Log-Rang-Test) = 0,0256]. Aufgrund der hierarchischen Testsequenz und weil der PFS-Vergleich zwischen Combo 450 und der Encorafenib-Monotherapie keine statistische Signifikanz erreichte, sind alle nachfolgenden Vergleiche deskriptiver Natur.
Eine Interim-OS-Analyse der Studie CMEK162B2301 (Stichtag: 07. November 2017) zeigte eine Verbesserung des OS für Combo 450 im Vergleich zu Vemurafenib mit einer geschätzten 39%igen Verringerung des Todesrisikos für Patienten, die mit Combo 450 behandelt wurden zu denjenigen, die mit Vemurafenib behandelt wurden [HR 0,61 (95% KI 0,47; 0,79)], mit medianen OS-Werten von 33,6 Monaten (95% KI 24,4; 39,2) und 16,9 Monaten (95% KI 14,0; 24,5). Die Schätzungen der OS-Raten nach 12 und 24 Monaten betrugen: 75,5% (95% KI 68,8; 81,0) und 57,6% (95% KI 50,3; 64,3) für Combo 450; 63,1% (95% KI 55,7; 69,6) und 43,2% (95% KI 35,9; 50,2) für Vemurafenib.
Ein ähnlicher Anteil der Patienten in jedem Behandlungsarm erhielt eine Nachfolgetherapie mit Checkpoint-Inhibitoren, hauptsächlich Pembrolizumab, Nivolumab und Ipilimumab (34,4% Combo 450-Arm, 36,1% Encorafenib-Arm, 39,8% Vemurafenib-Arm).
Die finale OS-Analyse der Studie CMEK162B2301 (Stichtag: 31. März 2023) stimmte mit den Ergebnissen der Zwischenanalyse überein [HR 0,67 (95% KI: 0,53; 0,84) mit einem medianen Gesamtüberleben von 33,6 Monaten (95% KI: 24,4; 39,2) gegenüber 16,9 Monaten (95% KI: 14,0; 24,5)]; die Anzahl der Ereignisse am Stichtag betrug 72,4% im Combo 450-Arm und 77% im Vemurafenib-Arm. Patienten im Encorafenib-Arm erreichten zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse ein medianes Gesamtüberleben von 23,5 Monaten (95% KI: 19,6; 33,6); die Anzahl der Ereignisse am Stichtag betrug 64.4%.
Kardiale Elektrophysiologie
In der Sicherheitsanalyse der gepoolten Studien betrug die Häufigkeit einer neu auftretenden QTcF-Verlängerung >500 ms in der Gruppe mit Encorafenib 450 mg einmal täglich plus Binimetinib 45 mg zweimal täglich 0,7% (2/268) und in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe 2,5% (5/203). Eine QTcF-Verlängerung um >60 ms im Vergleich zu Werten vor Behandlungsbeginn wurde bei 4,9% der Patienten (13/268) in der Gruppe mit Encorafenib plus Binimetinib und bei 3,4% (7/204) in der Encorafenib-Monotherapie-Gruppe beobachtet.
Bitte beachten Sie die Warnhinweise bezüglich QTc-Verlängerung in der Fachinformation von Encorafenib.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Binimetinib wurde an gesunden Probanden und an Patienten mit soliden Tumoren einschliesslich fortgeschrittener und nicht-resezierbarer oder metastasierter kutaner Melanome untersucht. Nach wiederholter zweimal täglicher Gabe wurden innerhalb von 15 Tagen Steady-State-Bedingungen erreicht. Die Akkumulation betrug etwa das 1,5fache und die interindividuelle Variabilität (CV%) der AUC im Steady State war <40%. Die Pharmakokinetik von Binimetinib verhält sich im Bereich von 30 mg BID bis 60 mg BID in etwa dosislinear.
Absorption
Nach der Einnahme wird Binimetinib rasch resorbiert; die mediane Tmax beträgt 1,5 Stunden. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurden bei gesunden Probanden mindestens 50% der Binimetinib-Dosis resorbiert. Bei Verabreichung einer Einzeldosis von 45 mg Binimetinib zusammen mit einer fett- und kalorienreichen Mahlzeit sank die maximale Binimetinib-Konzentration (Cmax) um 17%, die Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) blieb jedoch unverändert. Eine Wechselwirkungsstudie an gesunden Probanden hat gezeigt, dass sich das Ausmass der Binimetinib-Exposition in Anwesenheit eines Wirkstoffs zur Änderung des Magen-pH-Werts (Rabeprazol) nicht verändert.
Verteilung
Binimetinib bindet in vitro zu 97,2% an humane Plasmaproteine. Die Verteilung von Binimetinib erfolgt zu einem grösseren Teil im Plasma als im Blut. Bei Menschen beträgt das Blut/Plasmaverhältnis 0,718. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib betrug bei gesunden Probanden das scheinbare Verteilungsvolumen (Vz/F) 374 l.
Biotransformation
Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurde bei gesunden Probanden festgestellt, dass die primären Wege der Biotransformation von Binimetinib beim Menschen Glucuronidierung, N-Dealkylierung, Amid-Hydrolyse und Verlust von Ethylenglykol aus der Seitenkette umfassen. Der maximale Beitrag der direkten Glucuronidierung zur Binimetinib-Clearance wurde mit 61,2% berechnet. Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib konnten bei gesunden Probanden etwa 60% der AUC für die zirkulierende Radioaktivität im Plasma Binimetinib zugeordnet werden. In vitro katalysieren CYP1A2 und CYP2C19 die Bildung des aktiven Metaboliten, der klinisch <20% der Binimetinib-Exposition ausmacht.
Elimination
Nach oraler Einzelgabe von 45 mg [14C] Binimetinib wurde die Radioaktivität bei gesunden Probanden im Mittel zu 62,3% in den Fäzes und zu 31,4% über den Urin ausgeschieden. Im Urin wurden 6,5% der Radioaktivität als unverändertes Binimetinib ausgeschieden, in den Fäzes waren es 29,8%. Die mittlere (CV%) scheinbare Clearance (CL/F) von Binimetinib betrug 28,2 l/h (17,5%). Die mediane (Spanne) terminale Halbwertszeit (T1/2) von Binimetinib betrug 8,66 Stunden (8,10 bis 13,6 Stunden).
Besondere Patientengruppen
Alter, Körpergewicht
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse haben Alter und Körpergewicht keinen klinisch relevanten Einfluss auf die systemische Binimetinib-Exposition.
Geschlecht
Basierend auf einer pharmakokinetischen Populationsanalyse ist die Pharmakokinetik von Binimetinib bei Männern und Frauen vergleichbar.
Ethnische Zugehörigkeit
Zur Beurteilung potentieller Unterschiede in der Binimetinib-Exposition nach ethnischer Zugehörigkeit oder Gruppe liegen keine ausreichenden Daten vor.
Kinder und Jugendliche
Die Pharmakokinetik von Binimetinib wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.
Leberfunktionsstörungen
Ergebnisse einer entsprechenden klinischen Studie nur mit Binimetinib zeigen ähnliche Expositionen bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse A) und Personen mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit moderater (Child-Pugh-Klasse B) und schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klasse C) wurde ein Anstieg der Exposition (AUC) um das Doppelte beobachtet (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»). Dieser Anstieg erhöht sich bei moderater oder schwerer Leberfunktionsstörung auf das Drei-, bzw. Vierfache, wenn die Exposition mit ungebundenem Binimetinib berücksichtigt wird (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).
Gilbert-Syndrom
Binimetinib wurde bei Patienten mit Gilbert-Syndrom nicht untersucht. Da Binimetinib in der Leber hauptsächlich über Glucuronidierung metabolisiert wird, sollte die Entscheidung über eine Behandlung vom behandelnden Arzt unter Berücksichtigung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses getroffen werden.
Nierenfunktionsstörungen
Binimetinib unterliegt einer minimalen renalen Elimination. Die Ergebnisse einer speziellen klinischen Studie haben bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR ≤29 ml/min/1,73 m2) im Vergleich zu gesunden Probanden einen Anstieg der Exposition (AUCinf) um 29%, der Cmax um 21% und eine Verringerung der CL/F um 22% gezeigt.
Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib wurde klinisch nicht untersucht.
Ältere Patienten
Basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse von Binimetinib in Kombination mit Encorafenib ist die Pharmakokinetik von Binimetinib bei älteren und jüngeren Patienten vergleichbar.

Präklinische Daten

Bei Ratten führte die orale Gabe von Binimetinib über einen Zeitraum von bis zu 6 Monaten (bei Dosierungen bis zu 100 mg/kg/Tag für 4 Wochen und bis zu 10 mg/kg/Tag für 6 Monate) zu Hautläsionen, Weichteilmineralisierung und minimalen bis leichten, reversiblen klinisch-pathologischen Veränderungen. Die Plasmaexposition der Tiere auf dem Niveau des NOAEL (1 mg/kg/Tag bei den Weibchen, 3 mg/kg/Tag bei den Männchen) lag etwa 2- bis 3-fach über der Plasmaexposition beim Menschen unter der empfohlenen Dosis. In einer Einzeldosis-Studie zur Magenreizung an Ratten wurde bei einer Dosis von 100 mg/kg eine erhöhte Häufigkeit von oberflächlichen Schleimhautschäden und blutenden Ulzera beobachtet.
Bei Cynomolgus-Affen war die orale Gabe von Binimetinib mit gastrointestinaler Unverträglichkeit, moderaten klinisch-pathologischen Veränderungen, hyperzellulärem Knochenmark und mikroskopischen Befunden für eine gastrointestinale Entzündung assoziiert; diese Erscheinungen waren unter den niedrigsten Dosen, die unter den human-therapeutischen Expositionen lagen, reversibel.
Das kanzerogene Potential von Binimetinib wurde nicht beurteilt. Die Standardstudien zur Genotoxizität von Binimetinib waren negativ. Diese umfassten den bakteriellen Rückmutationstest, einen In-Vitro-Genmutationstest an Säugetierzellen (L5178YTK-Maus-Lymphomzellen-Test) und einen In-Vivo-Mikronukleustest in Mäusen.
Die potentielle Wirkung von Binimetinib auf die embryofetale Entwicklung wurde an Ratten und Kaninchen untersucht. Bei Ratten wurde bei den Muttertieren (Dosis von 100 mg/kg/Tag) sowie bei Feten (Dosis von 30 mg/kg/Tag) ein signifikant vermindertes Körpergewicht beobachtet. Ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag wurde eine signifikant verminderte Anzahl ossifizierter fetaler Sternebrae verzeichnet. Die Dosis von 10 mg/kg/Tag entspricht ungefähr dem 12-Fachen der human-therapeutischen Plasmaexposition.
Bei Kaninchen wurden ab einer Dosis von 10 mg/kg/Tag Mortalität, körperliche Anzeichen einer maternalen Toxizität, ein geringeres Gestationsgewicht und Aborte beobachtet. Die Anzahl der lebensfähigen Feten und das fetale Körpergewicht waren verringert, die Zahl der Postimplantationsverluste und der Resorptionen war erhöht. Bei einer Dosis von 20 mg/kg/Tag wurde in den Würfen eine erhöhte Inzidenz von viszeralen Fehlbildungen, z.B. Ventrikelseptumdefekte und Veränderungen am Truncus pulmonalis, festgestellt. Bei der niedrigsten Dosis (2 mg/kg/Tag), bei der keine Effekte auf Lebensfähigkeit und Entwicklung der Kaninchenföten festgestellt wurden, lag die Plasmaexposition der Muttertiere bei etwa dem 2 -Fachen der human-therapeutischen Exposition.
Mit Binimetinib wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Es liegen keine Erfahrungen hinsichtlich der Auswirkungen von Binimetinib auf die Fertilität beim Menschen vor. In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe liess die pathologische Untersuchung der Reproduktionsorgane von Ratten und Affen keine Gefahr im Hinblick auf die Fertilität erkennen. Allerdings waren fast alle in der 9-Monatsstudie eingesetzten männlichen Affen am Ende der Behandlungsperiode noch nicht geschlechtsreif. Eine abschliessende Aussage zu Effekten auf die Fertilität kann daher für dieses Tiermodell nicht getroffen werden.
Binimetinib war in vitro im 3T3-NRU (Neutral Red Uptake)-Test phototoxisch. In vivo in der Maus wurde für eine orale Dosis, unter der eine 3,8mal höhere Exposition erreicht wurde als unter der für den Menschen empfohlenen Dosis, ein minimales Risiko für eine Phototoxizität/Photosensibilisierung nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Lagerungshinweise
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Das Arzneimittel nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung lagern, um den Inhalt vor Licht und Feuchtigkeit zu schützen.

Zulassungsnummer

66907 (Swissmedic).

Packungen

Filmtabletten à 15 mg:
PVC/PVDC/Alu-Blisterpackungen zu 84 Filmtabletten (7 Blisterfolienstreifen mit jeweils 12 Filmtabletten und zu 168 Filmtabletten (14 Blisterfolienstreifen mit jeweils 12 Filmtabletten) (A).
Filmtabletten à 45 mg:
PVC/PVDC/Alu-Blisterpackungen zu 28 Filmtabletten (2 Blisterfolienstreifen mit jeweils 14 Filmtabletten und zu 56 Filmtabletten (4 Blisterfolienstreifen mit jeweils 14 Filmtabletten) (A).

Zulassungsinhaberin

Pierre Fabre Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Oktober 2024